Transplantation fécale : nouvelle arme thérapeutique ?

Mélanie DENIZON, Emeline FRAY, Gurvan LE LAY, Baptiste LOTTIN, Shamina MOHAMEDISMAIL

Peu connue, la transplantation fécale ou bactériothérapie fécale fait beaucoup parler. Cet ancien procédé découvert entre le Vème et VIème siècle par l’alchimiste chinois Ge Hong qui la prescrivait pour les fortes diarrhées, est toujours utilisé en Chine sous le terme de soupe jaune. Peu conventionnel, ce procédé efficace guérit les maladies intestinales telles que Clostridium difficile qui provoquent des diarrhées chez les patients qui prennent des antibiotiques. Cependant, les scientifiques ont récemment découvert que l’on pouvait peut-être guérir plusieurs maladies comme la maladie de Crohn, l’obésité, le diabète ou encore les maladies mentales à l’aide de ce procédé.

Qu’est-ce que le microbiote ?

       Un microbiote est un ensemble de microorganismes vivant dans un même endroit. Le plus important est celui des intestins : on y retrouve près de 100 000 milliards de microorganismes, ce qui représente près de 2 kilogrammes ^[1]. Cette flore commensale de l’appareil digestif présente une diversité génétique immense. Nous trouvons ces microorganismes principalement dans la bouche, la fin de l’intestin grêle et le colon, le reste de l’appareil digestif comme l’estomac ou le duodénum étant très acide.

Un fœtus ne possède pas de flore commensale : son organisme est complètement stérile. Le microbiote se constitue dès la naissance et se poursuit tout au long de la vie ^[2].

Le premier contact d’un bébé avec des microorganismes du monde extérieur est le contact avec la flore génitale de la mère, puis viennent ensuite les contacts avec les microorganismes de l’environnement. Les premières bactéries à coloniser l’appareil digestif sont les bactéries consommant du dioxygène. Ensuite, une fois que ces bactéries ont consommé tout le dioxygène, les bactéries ne poussant qu’en son absence peuvent se développer ^[1].

Le microbiote va continuer à se développer avec le temps : en fonction de notre environnement, de notre alimentation et de notre hygiène. La composition du microbiote va ensuite se stabiliser. Mais en fonction de notre mode de vie, le microbiote peut changer (régimes, prise de médicament, etc.). Il faudra attendre quelques temps, environ deux mois, avant que le microbiote revienne à son état stable : c’est la capacité de résilience ^[1].

Chaque individu possède un microbiote unique. En général :

-                les bactéries de la bouche sont des bactéries demandant du dioxygène, principalement des staphylocoques et des streptocoques,

-                dans le début de l’intestin grêle on retrouve des entérobactéries, des entérocoques et des streptocoques (besoin en dioxygène),

-                dans la fin du duodénum et dans le colon on retrouve des bactéries qui ne supportent pas le dioxygène, comme les Clostridiums ou les Bactéroïdes ^[3].

Les récentes avancées concernant les techniques de séquençage de l’ADN ont permis aux chercheurs de découvrir la très grande diversité de monde microbien dans les intestins par le décompte des gènes. Les chercheurs ont testé 396 échantillons de selles différentes et ont découvert 741 espèces de bactéries ^[4]. Des équipes de chercheurs ont, par ailleurs, mis en évidence de nombreuses relations de dépendance entre les bactéries de la flore intestinale permettant de mieux comprendre le fonctionnement de la population microbienne intestinale et ses interactions avec le reste de l’organisme.

La relation entre les microorganismes et l’hôte peut paraître unidirectionnelle, c’est-à-dire que seuls les microorganismes tirent avantage de cette relation en y trouvant de bonnes conditions : nutriments, température, pH adapté, humidité. Cependant, des chercheurs ont développé des animaux axéniques, sans flore commensale. On remarque que ces animaux possèdent diverses troubles. On peut donc remettre en question cette idée de relation unidirectionnelle pour développer l’idée de symbiose : c’est-à-dire une association à bénéfice mutuelle, car la flore intestinale et son hôte interagissent. Quatre grands rôles de la flore intestinale ont pu être mis en évidence ^[3] :

-          Un rôle métabolique : certaines bactéries vont aider à dégrader des nutriments que notre organisme ne peut pas dégrader seul, comme la cellulose par exemple.

Les bactéries vont également produire des vitamines hydrosolubles, indispensable pour l’organisme (K, B8, B12),

-          Un rôle histologique : on remarque que, chez les animaux axéniques, l’appareil digestif n’est pas mature : paroi plus mince, moins de mucus, système vasculaire incomplet. Le transit est donc plus long,

-          Un rôle immunitaire : il y a présence d’un organe lymphoïde dans le système digestif mais chez les animaux axéniques, cet organe est moins développé et ces animaux sont sujets à plus d’infections,

-          Un rôle de barrière : les pathogènes doivent se fixer sur les parois de l’appareil digestif pour survivre. Or ces parois sont occupées par la flore commensale. Les microorganismes vont donc entrer en compétition avec les pathogènes : pour la place, pour l’accès aux nutriments. Les microorganismes vont fabriquer des toxines pour défendre l’hôte et attaquer les pathogènes.

D’autres rôles sont encore étudiés. Il semble que certains microorganismes peuvent avoir un rôle protecteur mais que d’autres peuvent avoir un rôle néfaste en entraînant par exemple une obésité, des allergies ou des troubles comportementaux ^[1].  Grâce à des tests de transfert de microbiote chez les animaux et les humains, les chercheurs pensent que de nombreuses maladies sont liées à un déséquilibre de la flore bactérienne et que celle-ci pourrait moduler l’expression de nos gènes. On se demande donc s’il est possible de se servir du microbiote à des fins thérapeutiques pour des personnes souffrant d’inflammation grave des intestins, de maladies cardiovasculaires ou encore d’obésité et même de maladies psychiatriques. C’est le concept de transplantation fécale.

Comment se passe la transplantation fécale ?

La transplantation dite « fécale » consiste à transplanter le microbiote intestinal d’un donneur sain vers celui d’un malade. Les selles du donneur contiennent 100 milliards de bactéries par gramme. Même si les bactéries anaérobies meurent par l’air ambiant, elles peuvent survivre si la procédure est faite rapidement. De plus, certaines d’entre elles forment des spores, ce qui permet leur survie. En l’état actuel de la recherche, aucun argument scientifique n’oriente préférentiellement vers un donneur anonyme par rapport à un donneur dirigé ou inversement et rien ne contre-indique le choix d’un donneur pour plusieurs receveurs ou plusieurs donneurs pour un receveur.

Connue depuis les années 1950, utilisée de temps en temps dans certains pays comme la France, les Etats Unis et l’Australie la greffe de selles s’est peu développée, à cause du concept qui est peu ordinaire et qui rencontre la réticence de certains patients et praticiens. Pourtant cette méthode possède certains avantages. Le principal de ces avantages, est celui de réduire les risques de résistance aux antibiotiques de bactéries très pathogènes tel que Clostridium difficile. En effet, lors de la prise de fortes doses d’antibiotique et de façon prolongée notre microbiote intestinal disparait. Ce qui permet la croissance de la bactérie Clostridium difficile, ce sont ses toxines qui provoquent la fièvre, les douleurs abdominales ainsi qu’une diarrhée aqueuse chez les patients. Afin de guérir cette maladie on prescrit aux patients des antibiotiques qui ne sont pas toujours efficaces. De plus, cette prise massive d’antibiotiques va conférer une résistance de l’organisme vis-à-vis de ces derniers, ce qui va fortement diminuer leurs effets pour des utilisations ultérieurs. Etant donné la résistance à l’antibiothérapie la greffe fécale reste le seul moyen efficace à la guérison de Clostridium difficile.

Peu couteuse et facilement réalisable, la transplantation fécale est une procédure simple. Les selles du donneur sont liquéfiées à l’aide d’un sérum physiologique. Une fois solubilisées, elles peuvent être soit introduites dans le rectum par coloscopie, soit par injection dans le duodénum à travers l’estomac à l’aide d’une sonde insérée dans le nez ^{[1, 5, 6]}. Grâce à cette dernière méthode qui ne nécessite pas d’anesthésie, il semblerait que les bactéries réalisent une meilleure greffe car ainsi elles colonisent tout le tractus intestinal. Néanmoins, il est vrai que ces méthodes sont inconfortables et risquées pour les patients.

Par ailleurs, cette transplantation de microbiote comporte un principal inconvénient qui est la réalisation de la transplantation en elle-même. Les méthodes proposées et mises en place ne sont pas facilement acceptables par les malades ainsi que les manipulations désagréables pour le personnel soignant. La transplantation doit être également très encadrée et utilisée lors d’infections graves et d’échecs de traitements médicamenteux efficaces car elle présente des risques infectieux ou allergiques qui peuvent survenir à court ou long terme. De plus, la sélection du donneur passe par un processus rigoureux : plusieurs entretiens médicaux, questionnaires de sélection, et examens des selles du donneur afin de s’assurer de leur validité. Pour résumer le profil idéal, le donneur ne doit pas être sujet à des infections virales ou bactériennes, ne doit pas avoir d’antécédents de maladies liées aux troubles intestinaux ou souffrir de maladies chroniques et enfin ne doit pas suivre de traitements médicamenteux remontant à moins de trois mois avant le don et surtout ne doit pas avoir subi de séjour d’hospitalisation à l’étranger moins de 12 mois avant le don. Tous ces critères et processus définis par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament ^[1] peuvent être à la fois un avantage et un inconvénient : pour la présentation de donneurs, cela peut en effet décourager certains mais encourager d’autres et rassurer les receveurs par toutes ces procédures qui sécurisent.

La prochaine étape pour les médecins est, aujourd’hui, entre autres, de développer des nouvelles méthodes d’administration. Une équipe de chercheurs a montré que des gélules contenant de la matière fécale congelées seraient efficaces ^[5]. Pour cela, les scientifiques ont pris des échantillons de plusieurs donneurs sains n’ayant pris aucun antibiotique durant six mois et ayant subi des analyses afin de prévenir d’éventuels risques d’agents infectieux. Pour éviter tous risques de parasites ou de virus les selles ont été examinées plusieurs fois. Avant la congélation les selles sont broyées avec une solution saline, traitées puis conditionnées en gélules. La congélation permet leur conservation jusqu’à leur utilisation.

D’après l’étude, les gélules résistent à l’acide gastrique et vont se dissoudre dans l’intestin. Sur 20 patients traités, 14 ont été guéris au bout de 4 jours et un second traitement a guéri 5 des 6 patients restant.

 Si la transplantation fécale montre son efficacité dans le traitement de Clostridium difficile, les récentes recherches montrent que l’application pourrait s’élargir aux maladies inflammatoires, aux maladies neurologiques mais également pour les personnes atteintes d’obésité (cf. figure 1).

 Les récentes recherches

De nombreux travaux de recherche démontrent que la transplantation fécale pourrait guérir plusieurs maladies comme le diabète, l’obésité ou encore les maladies mentales (autisme, dépression, anxiété).

Suite à de récentes études sur le sujet, les nombreux scientifiques et médecins pensent que le microbiote aurait un réel impact sur le cerveau. En 2015, plusieurs expériences ont été réalisées sur des rats pour découvrir le lien entre le cerveau et le microbiote intestinal. Les scientifiques ont découvert que la transplantation fécale pouvait guérir de l’anxiété ou encore de la dépression. Ceci a été prouvé après une expérience durant laquelle on a implanté le microbiote d’un rat sain à un rat anxieux et on a observé que le rat allait mieux. Cette expérience a été réalisée dans les deux sens et les résultats se sont avérés convaincants même s’ils doivent être confirmés.

D’autre part, de récentes études sur les autistes ont conduit à un approfondissement des recherches concernant l’intestin. Les scientifiques et nombreux médecins rapportent que les parents d’enfants autistes les prévenaient de fréquentes douleurs intestinales. Les chercheurs ont observé que sur tous les cas d’autisme étudiés, 92% d’entre eux souffraient de troubles intestinaux et 85 % de constipation. Tout ceci semble montrer un lien entre les maladies qui touchent le cerveau et notre microbiote intestinal. De plus, ils ont observé que les enfants autistes avaient trois fois plus de problèmes gastriques qu’un enfant sain. Des expériences de transplantation fécale dans des modèles de souris autistes ou saines ont, par ailleurs, montré que ces nombreux désordres intestinaux pouvaient être à l’origine des maladies mentales comme l’autisme. Il semble donc que le microbiote pourrait avoir une influence sur le cerveau.

Il y a aussi une autre maladie qui devrait pouvoir être soignée par transplantation fécale dans les années à venir ; il s’agit de l’obésité et du diabète. Ces deux maladies rentrent dans la même catégorie car les scientifiques pensent que ce serait dû à notre régime alimentaire. Si des facteurs liés à l’hérédité et/ou à l’alimentation ont été démontrés comme étant impliqués dans cette pathologie, les scientifiques pensent, encore une fois, que le microbiote jouerait un rôle dans le développement de l’obésité et du diabète. Le Docteur David Perlmutter s’est intéressé à la question dans son livre « L’intestin au secours du cerveau ». Il explique dans ce dernier que lors d’une expérience, il a réalisé une transplantation fécale d’un patient qui était mince en bonne santé et sans problème de diabète sur une personne avec un diabète de type 2 et qu’il avait observé des améliorations sur sa maladie. Comme le docteur Perlmutter le dit : « il y a la une lueur d’espoir seulement » mais c’est déjà une avancé dans la science et cette expérience donne les mêmes résultats pour une personne atteinte d’obésité. D’après ses recherches, si un patient est atteint d’obésité ou de diabète, ce ne serait pas seulement car il aurait un régime trop riche en glucides mais surtout car le microbiote, spécifique à chacun d’entre nous, définit chacun d’entre nous. L’obésité serait donc due à un microbiote particulier avec des bactéries provoquant une croissance exponentielle de la prise de poids jusqu’à atteindre l’obésité. De ce fait, le Docteur David Perlmutter pense qu’un dérèglement dans la composition du microbiote intestinal pourrait être impliqué dans l’obésité et/ou le diabète (cf.figure 2).

Ces observations sont confortées par une autre expérience américaine sur des souris de deux catégories l’une possédant un « gros intestin » c'est-à-dire un microbiote intestinal riche et volumineux et l’autre avec un « intestin plus normal ». Ils ont fait s’accoupler les souris afin d’obtenir de nouveaux nés et les ont alimentés avec un même régime alimentaire. Les scientifiques ont constaté que les souris provenant du lot « gros intestin » sont devenues obèses alors que les autres souris sont tout à fait normales malgré le même régime alimentaire. Cette expérience prouve une nouvelle fois que le microbiote peut avoir une influence sur différentes parties de notre organisme. Cependant, l’organisme humain est beaucoup plus complexe que celui d’une souris, il faudrait donc approfondir les recherches afin d’aboutir à des résultats concrets. Pour pouvoir guérir une personne atteinte d’obésité il faut que le donneur sain soit mince et qu’il corresponde aux critères exacts de la guérison souhaitée.

L’analyse du microbiote a amélioré la compréhension au sujet de son rôle et nous a ouvert de nouvelles perspectives, comme nous avons pu le constater avec Clostridium difficile ainsi que de grands espoirs pour lutter contre le diabète. Les chercheurs réfléchissent à des approches plus futuristes en adaptant la composition du microbiote face une maladie spécifique. Il se profile à l’horizon des découvertes intéressantes au cours des prochaines années.

BIBLIOGRAPHIE

1)      Rémy BURCELIN, L. Z. (2016). Physiopothologie, métabolisme et nutryion: microbiote intestinal et santé. [page consultée le 30 mars 2016]. Inserm: http://www.inserm.fr/thematiques/physiopathologie-metabolisme-nutrition/dossiers-d- information/microbiote-intestinal- et-sante.

2)      Pigenet, L. B. (30 juillet 2014). des bactéries qui nous veulent du bien. [page consultée le 25 avril 2016]. CNRS: https://lejournal.cnrs.fr/articles/microbiote-des- bacteries-qui- nous-veulent- du-bien

3)      Argentieri.E. (2016). Flore commensales humaines, toxi-infections alimentaires collectives. Créteil.

4)      Poulin, C. 18 décembre 2013). Microbiote intestinal, nouvel organe au potentiel extraordinaire. [page consultée le 25 avril 2016]. INRA: http://www.inra.fr/Grand-public/Alimentation- et-sante/Tous- les-dossiers/Metagenome- intestinal

5)      Colomb, D. (2015). transplantation fécale: les infections récidivantes à Clostridium difficile restent la seule indication pour les essais cliniques. [page consultée le 15 mars 2016]. Le quotidien des médecin, actualités. http://www.lequotidiendumedecin.fr/actualites/article/2015/07/16/transplantation-fecale- les-infections-recidivantes- clostridium-difficile- restent-la- seule-indication- pour-les- essais-cliniques_765301#.

6)      Marion GARTEISER. (2015). E-santé, maladies, informations générales santé : Transplantation fécale : des bactéries greffées pour guérir l’intestin. [page consultée le 28/02/2016]. http://www.e-sante.fr/transplantation-fecale-bacteries-greffees-pour-guerir-intestin/actualite/422.

7)      Antoine ANDREMONT, F. B.-O.-D. (2014). La transplantation de microbiote fécale et son encadrement dans les essais cliniques. [page consultée le 18 mars 2016]. http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/5e5e01018303790194275ded0e02353c.pdf.

8)      Cohen-wiescenfeld, D. S. (5 novembre 2014). Des gélules de matière fécale congelée pour sauver des vies. [page consultée le 18 mars 2016]. siliconwadi: http://siliconwadi.fr/15755/des-gelules-de-matiere-fecale-congelee-pour-sauver-des-vies

9)      Stéphanie TEBOUL. (2012). Allôdocteurs : La greffe fécale plus forte que les antibiotiques ? [Page consultée le 28/02/2016]. http://www.allodocteurs.fr/actualite-sante-la-greffe-fecale-plus-forte-que-les-antibiotiques-_8501.html.

Les virus : de possibles médicaments

Marion Foucher, Camille Marie, Jessica Quénard, Héléna Rousseau et Emilie Tribouillard

L’association de virus aux traitements pharmaceutiques peut nous faire penser à la vaccination. Pourtant la recherche se sert aujourd’hui de ces parasites anucléés intracellulaires pour développer d’autres méthodes thérapeutiques.  Leurs propriétés invasives et lytiques en font des outils intéressant pour lutter contre des maladies infectieuses. Leur capacité à répliquer leur appareil génétique via les mécanismes cellulaires de l’hôte est également étudiée et pourrait servir à traiter des maladies génétiques. ^[1]

Cancer : guérir le mal par le mal ?

Depuis des décennies les chercheurs tentent de mettre au point de nouveaux traitements efficaces dans la lutte contre le cancer et les maladies génétiques. Pour y parvenir, leurs espoirs se tournent à présent vers les virus. Le principe étant de modifier génétiquement les virus pour enlever toute pathogénicité, puis d’y insérer de nouveaux gènes d’intérêt qui permettront de modifier les gènes des cellules du patient, soit en ciblant les cellules tumorales pour les infecter et les détruire, soit pour prévenir les maladies génétiques. En effet, les vecteurs viraux peuvent remplacer un gène défectueux, transmettre un nouveau gène thérapeutique, un transgène, ou bien procurer un ARN régulateur pour stopper l’expression d’un gène défaillant. Ainsi, on y trouve également un intérêt pour les maladies d’ordre génétique, comme le Parkinson.

Les principaux vecteurs viraux sont : rétrovirus, adénovirus et lentivirus. Ces derniers sont tous des virus modifiés, qui peuvent agir de différentes façons selon la pathologie que l’on veut traiter. Ces vecteurs sont de différentes natures. On retrouve tout d’abord les vecteurs non réplicatifs, qui ne se multiplient pas, une fois dans la cellule. Puis, les vecteurs intégratifs, qui intègrent leur ADN au génome de la cellule hôte.  Et enfin, les vecteurs non intégratifs, qui transmettent un gène demeurant dans la cellule sans s’intégrer à son génome. Les virus intégratifs sont les plus adaptés lorsqu’on recherche un effet de longue durée et ils permettent de travailler sur les cellules souches. Les virus, avant d’être utilisés, sont préalablement modifiés pour les rendre inoffensifs et le plus invisible possible face aux défenses immunitaires de l’organisme. Afin d’éviter les potentiels effets secondaires, les chercheurs ont dû étudier précisément le fonctionnement de ces différents vecteurs viraux. Par exemple, en utilisant les rétrovirus (Cf. fig. 1), vecteurs intégratifs. Les spécialistes se sont rendu compte qu’ils étaient à l’origine de leucémies, causées par une insertion trop aléatoire du vecteur dans les cellules de l’hôte. On préfère donc désormais l’utilisation des lentivirus, un autre type de virus intégratifs. Ceux-ci s’intègrent de façon plus spécifique aux cellules cibles et ont l’avantage de pénétrer plus aisément les cellules qui ne se divisent pas, comme les neurones, ou les cellules cardiaques. Cependant, pour ce type de cellules, l’usage de vecteurs non intégratifs est tout aussi intéressant. Le gène transmis par ce type de vecteur s’exprime uniquement pendant la durée de vie de la cellule et disparaît avec elle. Pour ces vecteurs, on a de moins en moins recours aux adénovirus mais plutôt à des dérivés de virus adéno-associés (AAV) qui ont l’avantage d’être peu inflammatoires. ^[2]

Figure 1 Mécanisme d'action du rétrovirus 

Contrairement à la virothérapie oncolytique qui s’applique uniquement in vivo, la thérapie génique peut être réalisée ex vivo, selon la localisation des cellules que l’on vise. La voie ex vivo s’applique uniquement aux cellules que l’on peut prélever et réinsérer sans risque pour l’organisme. On peut par exemple prélever des cellules souches hématopoïétiques pour les traiter génétiquement puis les replacer dans la circulation sanguine où elles prolifèreront. En revanche, on ne peut reproduire cette technique pour les cellules cardiaques ou neuronales. Une intervention in vivo est donc requise via un traitement sous forme d’injection. La méthode optimale est bien sûr la méthode ex vivo puisqu’elle permet de cibler le traitement sur des cellules précises, tandis qu’in vivo il y a un risque de dissémination non maîtrisée du vecteur dans l’organisme.

La virothérapie : l’avenir de la lutte contre le cancer

 Les premiers essais cliniques de virothérapie menés avec succès sur l’homme ont été réalisés en 2011 à partir du virus oncolytique JX-594. Les patients traités pour différents types de cancers ont bénéficié, pour plus de 50%, d’une amélioration notable de leur état et un allongement de leur durée de vie. Depuis lors, cette technique de traitement est plus largement étudiée pour s’adapter au mieux aux différents types de tumeurs.

JX-594 est un poxvirus oncolytique (« pox » signifiant pustules, il s’agit du nom représentatif des virus tels que la variole) aussi nommé Pexa-Vec, développé par la société Américaine Jennerex en association avec les sociétés Transgene S.A., Lee's Pharmaceutical Holdings Ltd. et Green Cross.^[3] Le virus utilisé est un dérivé de la vaccine, modifié génétiquement. On y a inséré le gène GM-CSF (Granulocyte- macrophage colony-stimulating factor) qui code pour une protéine agissant comme une cytokine, ce qui va contribuer à déclencher une réponse immunitaire contre la tumeur. On a également supprimé le gène de la thymidine kinase, permettant ainsi au virus de cibler les cellules qui en possèdent un taux élevé, à savoir les cellules tumorales. ^[4] De plus, il pénètre plus facilement les tissus cancéreux que les tissus sains, car sa taille conséquente lui empêche de traverser les membranes vasculaires des tissus sains alors que les vaisseaux néoformés des tumeurs sont plus perméables, et donc plus faciles à franchir. Une fois entré dans la cellule, le virus va libérer son ADN double brin dans le cytoplasme où aura lieu la transcription, la traduction et la réplication de son génome. La réplication du virus va induire la lyse de la cellule tumorale ainsi qu’une réponse immunitaire qui accentue l’attaque sur la tumeur. ^[4]

Un autre procédé se développe en parallèle et a déjà fait ses preuves. En Chine par exemple, le Gendicine est accessible depuis 2004. Il contient un adénovirus vecteur du gène p53, suppresseur de tumeur responsable de carcinomes de la tête et du cou.  Un autre médicament de ce type a été mis sur le marché en Europe en 2012, le Glybera, contenant des virus adéno-associés (AAV). Il est prescrit pour traiter le déficit familial en lipoprotéine lipase. ^[5] Ces médicaments appartiennent à un type de traitement que l’on nomme thérapie génique, qui a pour avantage de s’adresser également aux maladies génétiques.

La thérapie génique, un traitement prometteur

C’est dans les années 90 que la thérapie génique a montré son efficacité. Aux Etats-Unis, un patient souffrant d’un déficit en adénosine désaminase, provoquant une insuffisance immunitaire, a été soigné grâce à cette technique.

Par la suite en 2008, des essais de thérapie génique aboutissant à des résultats prometteurs, ont été menés par une équipe franco-britannique dont Stéphane Palfi, chercheur au service de neurochirurgie de l’hôpital Henri-Mondor à Créteil. Cette équipe, associée à la société de biotechnologie britannique Oxford BioMédica, travaille sur un traitement alternatif au traitement actuel de la maladie de Parkinson. ^[6]

La maladie de Parkinson est une pathologie qui provoque d’abord beaucoup de fatigue, puis, au fur et à mesure des tremblements accompagnés d’une rigidité musculaire. La maladie est due à une dégénérescence des neurones cérébraux, producteurs de dopamine, un neurotransmetteur important pour l’équilibre des fonctions cérébrales ^[7].  La société Oxford BioMédica a utilisé un vecteur baptisé ProSavin, dérivé d’un lentivirus, véhiculant 3 transgènes impliqués dans la production de dopamine.  La thérapie s’applique par injection directe in vivo du vecteur dans la région cérébrale du striatum, impliquée dans la motricité volontaire et automatique. Une fois intégré aux neurones, le transgène correcteur peut s’exprimer et entrainer la production de dopamine, initialement déficiente chez le patient. Les scientifiques ont d’abord testé la méthode sur des macaques et ont obtenu de bons résultats. Ils ont relevé une amélioration de 50% de leurs capacités physiques sur le long terme. Des essais cliniques chez l’Homme ont ensuite été lancés en phases I et II chez 6 patients avec l’accord de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM), du comité d’éthique d’Île-de-France et d’Oxford BioMédica. Les personnes ayant reçu la thérapie ont pu observer une amélioration de leurs capacités physiques. La phase III d’essai est prévue en 2020 et représente beaucoup d’espoir pour les millions de personnes atteintes de la maladie. ^[6] 

Le grand avantage de la thérapie génique et de la virothérapie oncolytique, est qu'elles permettent de traiter les tissus cancéreux en administrant un traitement par voie intraveineuse et non par injection directe dans la zone concernée, souvent impossible. Cependant la voie sanguine nécessite certaines conditions : il faut que le virus soit stable sur une longue distance pour qu’il puisse diffuser à travers la circulation sanguine jusqu’à la zone cible. Il faut aussi qu'il résiste au système immunitaire pour ne pas être détruit avant d’avoir atteint la tumeur.

De plus, encore aujourd’hui, il est difficile de produire des vecteurs viraux totalement sécurisés. Plusieurs essais ont montré des effets secondaires avérés pour certains traitements, comme le Glybera. Il y a aussi le problème de l’insertion des gènes d’intérêt dans les virus, qui doit être totalement maîtrisée pour assurer un mécanisme efficace et sécurisé, par la suite.

Outre la difficulté technique de ces procédés, un autre frein ralenti considérablement le développement de ces traitements : le coût. Par exemple, aujourd’hui pour bénéficier du traitement Glybera, un patient devrait débourser pas moins d’1 million d’euros, non pris en charge par la sécurité sociale.

Ce traitement a également pour inconvénient d’être particulièrement lourd. Il implique la prise de 60 injections du produit thérapeutique, après avoir consommé au préalable des immunodépresseurs.

Thérapie génique et virothérapie oncolytique sont donc des techniques récentes qui nécessitent encore beaucoup de recherches. De grandes entreprises investissent aujourd’hui de plus en plus dans d’autres essais cliniques prometteurs, principalement impliqués dans la lutte contre le cancer. D’ici quelques années, les chercheurs espèrent guérir des pathologies plus lourdes telles que le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH), grâce à ces techniques.

La phagothérapie, un ancien remède remis sur le banc d’essai

La phagothérapie est un traitement qui utilise des phages pour traiter des maladies infectieuses. Ce traitement a été initié en 1915 par Frederick Twort, un bactériologiste londonien. Il eut comme intuition de poursuivre les études réalisées auparavant par Ernest Hanbury Hankin sur le choléra en Inde. Dans son ouvrage, Hankin mit en évidence le fait qu’une substance extraite à partir de l’eau du Gange avait des effets bénéfiques sur les patients malades du choléra. Cette étude réalisée en 1896 intéressa beaucoup Twort qui finit, en 1936, par associer ce phénomène à la présence de virus bactériophages. Parallèlement, Félix d’Hérelle, un biologiste franco-canadien s’intéressa aussi à la phagothérapie, menant de nombreuses études sur des sauterelles. Il parvint à isoler des bactériophages, que l’on nomme plus communément les phages.

La phagothérapie a largement été utilisée par l’Union Soviétique pendant la première guerre mondiale. Celle-ci était utilisée pour soigner entre autre la dysenterie, le choléra ou la peste dans les tranchées. Son efficacité fut très nettement constatée par les russes même si ni études ni essais cliniques n’avaient été menées. Les difficultés à se procurer des antibiotiques favorisaient cette utilisation plus fréquente de la phagothérapie. Malgré ces nombreuses utilisations par les soviétiques, la phagothérapie reste très peu connue en occident et on lui préfère de loin les antibiotiques. Ce n’est que depuis quelques années que nous nous intéressons vraiment à cette technique qui a pourtant fait ces preuves depuis longtemps.

La phagothérapie fait son grand retour en occident en 1970. Elle est apparue comme étant le seul remède capable d’éliminer une souche de Staphylococcus aureus multirésistante aux antibiotiques, le Staphylococcus aureus Résistant à la Méticilline (SARM). Depuis, ce procédé s’est développé aux Etats-Unis comme en France. L’entreprise Pherecydes Pharma, située à Romainville, s’est alors lancée dans le domaine de la phagothérapie et est actuellement la plus avancée en la matière. Pherecydes Pharma est tous les jours à la recherche de virus prometteurs susceptibles de répondre aux besoins pharmaceutiques de millions de consommateurs.

Ces virus sont parfois prélevés dans des endroits insolites comme les égouts de Paris ou encore dans les hôpitaux. C’est dans ces lieux que sont retrouvés les virus les plus intéressants pour la phagothérapie. On peut également les importer en provenance d’eaux de divers pays comme l’Inde. ^[8]

La phagothérapie utilise les virus phages afin de traiter les infections bactériennes. Ils sont généralement envisagés en dernier recours face aux traitements antibiotiques infructueux, qui deviennent de moins en moins efficaces. Les phages sont très intéressants pour plusieurs raisons. Ils peuvent détruire les bactéries sans infliger de dommages aux cellules alentours, que ce soit des cellules humaines, animales ou végétales. Ces phages, contrairement aux antibiotiques, peuvent évoluer avec la bactérie, les rendant plus compétitifs que les antibiotiques à large spectre. Pour illustrer le fonctionnement des phages, on peut s’intéresser à la maladie de Lyme. Cette pathologie infectieuse à Borrelia est difficile à soigner. Des traitements antibiotiques existent, mais ils sont très lourds et pas toujours efficaces. De plus, Borrelia est capable de se loger dans toutes les cellules du corps et est dotée d’un mode de propagation très efficace. Cette bactérie est très mobile et a la capacité de créer des kystes spongieux pour attirer les globules blancs faisant barrière aux antibiotiques. La bactérie n’étant pas touchée, l’hôte est, quant à lui, lésé par ses propres défenses immunitaires. C’est à ce moment-là que les phages interviennent. Sans pour autant tuer la bactérie, ces derniers vont la fragiliser et la déloger et de ce fait, l’exposer aux antibiotiques qui pourront ensuite la détruire. L’utilisation des phages s’avère donc efficace en complément des traitements antibiotiques.

Pour la plupart des phages, leur action s’effectue en 3 temps. Tout d’abord une étape d’absorption à lieu correspondant à la collision aléatoire du phage avec la bactérie. Ensuite, le virus s’attache de façon irréversible à la bactérie et fini par y injecter son génome. La réalisation de ses étapes diffère selon la structure des phages. Ils sont classés selon 4 catégories différentes en fonction de leurs mécanismes d’action. (Cf. fig. 2).

La première catégorie de phage est donc celle des phages lytiques et non tempérés, que l’on appelle aussi phages de la série T. Ces phages lysent la bactérie après l’avoir utilisée pour sa reproduction.  A la fin du cycle lytique, la bactérie éclate en plusieurs dizaine de nouveaux phages, prêt à contaminer de nouvelles bactéries. Ces phages tuent leur hôte bactérien sans modifier leur génome. Ils sont utilisés pour lutter contre des infections bactériennes lorsqu’on souhaite une destruction de la bactérie. Son mode de fonctionnement permet une propagation du phage rapide et efficace.

La deuxième catégorie de phage est celle des phages chroniques et non tempérés, aussi appelés phages à petit ADN. Ce virus se sert également de son hôte bactérien pour se reproduire en utilisant son appareil reproducteur, sans modifier son génome et sans lyse. Le virus passe ensuite de bactérie en bactérie grâce à des ponts constitués de pili entre les bactéries, ce qui diminue ses chances de se faire lyser par les cellules du système immunitaire.

La troisième catégorie de phages est celle des phages lytiques et/ou lysogènes et tempérés, aussi appelés phages tempérés. Leur multiplication s’effectue en deux cycles contrairement aux phages de type T. Leur premier cycle est lytique, comme celui du phage T, c’est-à-dire qu’ils détruisent la bactérie hôte. Ils entament ensuite un cycle lysogène, au cours duquel le génome du virus va s’intégrer à celui de la bactérie au lieu de rester sous la forme de virion. Le virus tue son hôte après s’être servi de son appareil de reproduction. Ce phage est très utilisé en phagothérapie du fait de sa polyvalence.

La dernière catégorie est celle des phages chroniques et tempérés. On les appelle aussi des phages à ARN. Ceux-ci sont souvent utilisés dans un mécanisme que l’on appelle la transduction. Cela veut dire que le virus pourra insérer son génome dans la bactérie, et le combiner au génome bactérien. La bactérie va ensuite produire des phages à partir du génome recombiné. Une fois crées, les phages pourront sortir de la bactérie et se propager. Ce procédé permet une production infinie de virus et de bactéries rendues inoffensives par le génome du virus. En effet, une fois modifiée génétiquement par le virus, la bactérie ne présente plus de menace pour le corps. Cette méthode peut être utilisée dans le cas de bactéries endocrines puisque la bactérie ne subit pas de lyse.

Les avantages de cette méthode sont nombreux. Tout d’abord, la rapidité de multiplication des phages ainsi que le nombre de clones produits par cycle lytiques en font des adversaires redoutables pour les bactéries. Cette méthode paraît plus efficace que les antibiotiques. Plus la population de bactérie augmente, plus la phagothérapie est efficace, ce qui est l’exact opposé pour les antibiotiques, produisant à terme une accoutumance chez les bactéries. La résistance aux phages est possible mais très rare et particulièrement labile. On peut donc espérer que les phages soient stables dans le temps. De plus l’impact écologique des phages est en principe limité puisque les phages sont des organismes naturels. Concernant la tolérance des phages, il n’y a aucune raison qu’elle ne soit pas optimale car notre corps en contient déjà et les supporte bien.

La phagothérapie comporte néanmoins quelques défauts. La bactérie étant seule cible des phages, seule une infection d’origine bactérienne pourra être traitée par ceux-ci.

Le frein actuel dans le développement des phages, est lié à l’absence de réglementation dans l’usage de la phagothérapie. Les phages ne sont pas reconnus par les assurances de santé car ce ne sont, ni des tissus, ni des vaccins, ni des dispositifs médicaux. A l’échelle industrielle, ce qui freine le plus les firmes pharmaceutiques pour la commercialisation des phages est le fait qu’ils soient naturels et donc non brevetables. Leur investissement serait donc non garanti.

Finalement, le virus représente une piste non négligeable pour pallier les besoins thérapeutiques humains. Trois procédés sont en cours d’étude et visent à détourner les mécanismes viraux dans le but de traiter ces différentes pathologies : la virothérapie, ciblant les cellules tumorales, l’utilisation de vecteurs viraux en thérapie génique, influant sur les fonctions cellulaires, et enfin, l’utilisation de virus bactériophages s’attaquant aux bactéries. Des études plus poussées et une évolution en termes de réglementations et de coût pourraient faciliter le développement de ces dispositifs à l’avenir.

Webographie

[1] Université Paris Descartes. Structure et définition des virus. [Page consultée le 17/04/2016]. http://www.microbes-edu.org/etudiant/virus.html

[2] Anne Galy (2014). Inserm : Thérapie génique. [Page consultée le 21/04/2016]. http://www.inserm.fr/thematiques/genetique-genomique-et-bioinformatique/dossiers-d-information/therapie-genique

[3] Wikipedia : JX-594. [Page consultée le 20/04/2016]. https://en.wikipedia.org/wiki/JX-594

[4] Caroline J. Breitbach,          James Burke,   Derek Jonker, [et al.], 1^er Septembre 2011.  « Intravenous delivery of a multi-mechanistic cancer-targeted oncolytic poxvirus in humans », Nature, N°477, p99–102

 [5] P. Bernanose, P. Pérochon, Santé log : CANCER: Un virus nommé JX-594 capable de cibler la tumeur. [Page consultée le 20/04/2016]. https://www.santelog.com/modules/connaissances/actualite-sante-cancer-un-virus-nommeacute-jx594-capable-de-cibler-la-tumeur_6240_lirelasuite.htm#lirelasuite

 [6] Paul Benkimoun (2014). Le monde : Maladie de Parkinson : premiers résultats prometteurs pour une thérapie génique. [Page consultée le 21/04/2016]. http://www.lemonde.fr/sante/article/2014/01/10/maladie-de-parkinson-premiers-resultats-prometteurs-pour-une-therapie-genique_4345731_1651302.html

[7] France Parkinson : présentation de la maladie. [Page consultée le 21/04/2016]. http://www.franceparkinson.fr/docs/explications-neurologiques.php?p=78&id=175

[8] Véronique Radier, Bérénice Rocfort-Giovanni (2016). L’OBS : Les "phages", des virus naturels pour remplacer les antibiotiques. [Page consultée le 22/04/2016]. http://tempsreel.nouvelobs.com/societe/20160128.OBS3567/les-phages-des-virus-naturels-pour-remplacer-les-antibiotiques.html

[9] Virus. [Page consultée le 06/05/ 2016]. http://pratclif.com/biologie-moleculaire/virus.htm

[10] Alain, Decroes ; Nadine, Fornelos ; Pascale, Hermant ; Benoît  Kabamba-mukodi ;  [et al.]. [Page consultée le 06/05/2016]. http://www.afd-ld.org/~fdp_viro/content.php?page=phages

Le Prix Nobel de Médecine 2015 : la lutte contre les maladies tropicales enfin récompensée

Clémence Landreau, Justine Viguier, Maeva Fanchin, Mamassa Waggeh, Yingying Jia.

Depuis 1901, le prix Nobel récompense chaque année des personnalités du monde médical responsables de grandes découvertes. En 2015, les recherches en parasitologie ont été primées pour la première fois depuis plus de 30 ans. Ce prix très symbolique a en effet récompensé les recherches sur le paludisme et l’onchocercose, une filariose cutanéo-dermique, et ramène donc sur le devant de la scène les maladies tropicales négligées, qui font pourtant plusieurs millions de morts chaque année.

Un peu d’histoire

Les prix Nobels des années antérieures

Chaque année, des personnalités du monde médical et de la recherche en biologie, dont l’œuvre a rendu de grands services à l’humanité, sont honorées en recevant un prix Nobel. Celui-ci a été créé à l’initiative d’Alfred Nobel, un chimiste et industriel suédois du 19^ème siècle.

Le premier prix Nobel de médecine a été décerné en 1901 à Emil Adolf von Behring, un médecin militaire allemand ayant mis au point un sérum contre la diphtérie. Un prix Nobel de médecine a ensuite été délivré chaque année, comme par exemple en 1945, où Alexander Fleming a été récompensé pour la découverte de la pénicilline, ou en 1962 où ont été réalisé des travaux sur la structure moléculaire des acides nucléiques.

Ces dernières années, le prix Nobel de médecine a été décerné pour des recherches visant à mieux connaître l’organisme humain. Par exemple, en 2013, le prix a récompensé les découvertes sur les mécanismes régulant les trafics vésiculaires et leur importance dans les transports cellulaires. En 2014, c’est la découverte de cellules qui permettent au cerveau de se positionner dans l’espace qui a été primée.

Or, en 2015, le prix Nobel a récompensé pour la première fois les recherches contre les maladies tropicales. En effet, l’irlandais William C Campbell, le japonais Satoshi Omura et la chinoise Tu Youyou ont remporté le prix Nobel de physiologie et de médecine pour leurs travaux sur les maladies parasitaires, plus précisément sur leurs découvertes sur des traitements contre le paludisme et l’onchocercose. C’est la première fois depuis plus de 30 ans qu’un prix Nobel est décerné pour des découvertes en parasitologie, qui est un domaine en effet très rarement primé.

William Campbell, un chercheur irlandais émérite à la Drew University dans le New Jersey et Satoshi Omura, un professeur reconnu à l’université Kitasato à Tokyo, ont découvert l’avermectine, purifiée sous le nom de l’ivermectine. Ce médicament permet de traiter l’onchocercose qui est provoquée par des petits vers blancs transmis à l’homme par des insectes. Enfin, Youyou Tu est professeur à l’académie chinoise de médecine traditionnelle à Pékin qui a découvert l’artémisinine qui est désormais le traitement de référence contre le paludisme.

Les régions touchées par les maladies tropicales

On appelle maladies tropicales les maladies que l’on rencontre seulement ou principalement sous les tropiques.

Les régions touchées par les maladies tropicales 

Ce sont des maladies infectieuses qui sévissent sous des climats chauds et humides. Elles sont souvent causées par des parasites ou des piqures d’insectes. Ces maladies transmissibles sévissent surtout dans les pays pauvres et mettent en danger la vie d’environ un milliard et demi de personne dans le monde. Chaque année, plusieurs millions de personnes décèdent de suites de ces maladies.

L’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) a identifié 17 maladies tropicales négligées (MTN) : la dengue, la dracunculose, l’échinococcose humaine, la filariose lymphatique, la géohelminthiase, la leishmaniose, la lèpre, la maladie de Chagas, l’onchocercose, la rage, la schistosomiase, la téniase, le trachome, les trématodose d’origine alimentaire, les tréponématoses endémiques, la trypanosomiase humaine africaine, et l’ulcère de buruli. Elles touchent une population peu visible et qui a peu de poids politiques. [1]

Pour citer des chiffres plus précis de l’OMS, 1484 cas de choléra ont été reportés en Angola en 2010, 6655 en 2013 et 213 en 2014. Le choléra y a causé la mort de 30 personnes en 2010, 86 personnes en 2013 et 3 personnes en 2014. En 2006, 2722 personnes en sont mortes.

L’OMS estime à 50 millions le nombre de cas annuels de dengue, dont 500 000 cas de dengue hémorragique qui sont mortels dans plus de 20% des cas.

Environ 500 millions de cas cliniques de paludisme sont observés chaque année.

Les Maladies et leurs traitements

Maladie traitée par l’artémisinine

Cycle du plasmodium

          Le paludisme est causé par le Plasmodium. Le cycle du paludisme se déroule en trois phases, dont les deux dernières ont lieu chez l’homme. [2]

•  La phase vectorielle est une phase qui se produit pendant le repas sanguin du moustique infecté par la malaria qui injecte des sporozoïtes à l’hôte.
•  La phase hépatique (=cycle pré-érythrocytaire) se traduit par la pénétration des sporozoïtes dans le foie. On parle de schizontes pré-hérytrocytaires. Après quelques jours de maturations, ces dernières éclatent et libèrent des milliers de mérozoïtes dans le sang.
•  La phase sanguine (ou érythrocytaire) débute. Elle est responsable de signes cliniques : fièvre, mal de tête, fatigue, nausées... Lorsque les mérozoïtes pénètrent dans les hérytrocytes, elles se transforment en trophozoïtes puis en schizontes entraînant la lyse du globule rouge et la libération de nouveaux mérozoïtes.

En parallèle, le stade gamétocyte peut se produire. Les mérozoïtes subissent une maturation et se différencient en gamétocytes mâles (microgamétocytes) ou femelles (macrogamétocytes) ingérés par les insectes.

Le cycle sporogonique se déclenche. Les gamétocytes se dirigent vers les zygotes de l’insecte. Ces zygotes se transforment en oocinètes (= œufs mobiles) et deviennent des oocystes. En se lysant, les oocystes libèrent des sporozoïtes qui migrent jusqu’aux glandes salivaires de l’insecte. Et le cycle

recommence.

Schéma du cycle du plasmodium

Traitements avant la découverte de l’artémisinine.

            Avant la découverte de l’artémisinine par Youyou Tu, il existait d’autres moyens pour lutter contre le paludisme.

            Le DDT (Dichlorodiphényltrichloroéthane) est un insecticide très puissant pour lutter contre le paludisme créé en 1930. Il a été interdit d’utilisation pendant 30 ans dû à des dommages écologiques qu’il exerçait, mais il a été remis sur le marché dans les pays où le paludisme persiste.

Il existe deux classes d’antipaludique : les schizontocides érythrocytaires et les gamétocytocides. Parmi les shizontocides, on retrouve les quinolones et dérivés (la chloroquine, la quinine, la méfloquine) et les artémisinines et dérivés. Les quinolones inhibent la digestion de l’hémoglobine. Ils agissent au stade érythrocytaire en entrant dans les érythrocytes et en produisant un complexe toxique pour le parasite. Quant aux artémisines, ils alkyles les métabolites de l’hémoglobine entrainant la production de radicaux libres.  Les gamécytocides (atovacones, antifoliques) jouent un rôle dans le blocage de la fabrication des acides nucléiques. Cependant, Les médicaments antipaludiques ne sont plus adaptés. De nombreux patients ont développé une résistance de Plasmodium falciparum. Différents vaccins ont été conçus ou sont en développement. Le vaccin antimalarique ou SPf66 (crée en 1986) ne s’avère être pas efficace contre le Plasmodium falciparum. [3]

               Trois types de vaccins sont en recherches : le vaccin anti stade exo érythrocytaire (visent à empêcher la pénétration des sporozoïtes chez l’individu et de se propager jusqu’au foie), le vaccin antimérozoïte (empêche les mérozoïtes de pénétrer et de se développer dans les globules rouges) et le vaccin empêchant la transmission (il induit la production d’anticorps en bloquant la maturation des stades sexués du parasite). Ce vaccin se trouve toujours en essais clinique.

Maladies traitées par l’ivermectine

L’onchocercose

Schéma de la maladie d'Onchocerose 

        L’onchocercose est une maladie provoquée par un nématode parasite : l’Onchocerca volvulus transmis par le Simulium yahense (mouche).

          Le parasite est un ver blanc strié. La taille du mâle varie entre 3-4 cm tandis que la femelle peut atteindre une taille de 50 cm. Il va évoluer sur deux hôtes différents : la simulie correspondant à l’hôte intermédiaire qui va transmettre le parasite à l’homme qui est l’hôte définitif. Une fois dans l’hôte définitif, le ver peut y vivre jusqu’à 15 ans.

          

          Le cycle parasitaire de l’Onchocerca volvulus débute dans un premier temps sur la mouche femelle. Lorsque que la simulie va piquer l’hôte définitif elle transmet par la même occasion des larves d’Onchocerca volvulus (L3), qui entament une migration vers le tissu sous cutané où il y a formation de nodules et deviennent matures. Cette étape dure entre 6 et 12 mois. Après maturation les vers mâles s’accouplent aux femelles qui produisent entre 1000-3000 œufs, qui vont subir une phase de maturation et vont arriver au stade de microfilaire (L1) où ils restent dans le tissu sous-cutané.

          Ce sont ces larves qui vont infecter la mouche lorsque celle-ci va piquer l’homme. Elles vont ensuite se développer dans la mouche et arriver au stade 2 (L2), puis migrer vers la tête et les mandibules de la mouche où elles deviendront adultes (L3) et seront de nouveau transmises à un nouvel hôte.

Les microfilaires peuvent produire des réactions inflammatoires intenses. Lors de leur mort, ils libèrent des antigènes, et plus particulièrement ceux des dérivés de Wolbachia qui est une bactérie vivant dans l’organisme du parasite. Plus on est infecté plus la réponse inflammatoire sera forte.

       L’infection oculaire provoque la cécité de l’œil, donnant son nom à la maladie. Sinon les infections sous-cutanées induisent des kystes et plusieurs types de dermites.

Concernant les traitements, l’ivermectine est, depuis 1988 jusqu’à nos jours, le seul mis sur le marché pour traiter l’onchocercose. [4]

L’éléphantiasis ou la filariose de Brancoft

                 Cette maladie est provoquée par le Wuchereria bancrofti, qui est un ver blanc, translucide. Le mâle a une taille de 4 cm environ et possède une extrémité postérieure enroulée. La femelle quant à elle mesure 10 cm environ. Ce parasite est transmis à l’homme par le moustique (Culex). Le cycle évolutif du ver se fait sur deux hôtes, le moustique qui est l’hôte transitoire et l’homme qui est l’hôte définitif.

Schéma de l'Eléphantiasis

                 Nous avons dans un premier temps, un moustique infecté qui va introduire les larves du parasite dites larve de filarien (L3) par le biais de la plaie qu’il aura causé. Ils vont ensuite migrer vers le système lymphatique où ils vont devenir adultes, se reproduire et former des microfilaires (L2). Celles-ci vont migrer dans la lymphe et les vaisseaux sanguins. Lorsque le moustique pique l’hôte infecté il ingère les microfilaires circulant dans l’organisme et se retrouve ainsi infecté. Ils vont ensuite tenter d’atteindre les muscles thoraciques du moustique où ils vont se développer en larve (L1) et en larves infectieuse (L3), qui vont migrer vers l’hémocèle (une cavité contenant de l’hémolymphe). L’hémolymphe est un liquide qui a la même fonction que le sang ou les liquides interstitiels. Enfin, lorsque le moustique pique son hôte il transmettre la larve infectieuse. [5]

Traitement avant l’ivermectine

 Avant la découverte de l’ivermectine, la diéthylcarbazine (DEC) était utilisée. Elle rend les microfilaires beaucoup plus sensibles aux actions phagocytaires de notre organisme permettant ainsi une bonne élimination du parasite.

      Cependant ce médicament possède de nombreux effets secondaires comme les nausées, l’anorexie, les vomissements, l’asthénie, etc. Il peut également être complété par l’albendazole qui permet de renforcer son activité

On peut aussi prescrire un médicament dit doxycycline, un macrofilaride basé sur la bactérie et vivant en endosymbiose avec le vers permettant ainsi son développement. Ceci entraine une éradication de la microfilarémie. [6]

Le Prix Nobel

La découverte

            Le Prix Nobel 2015 a récompensé la lutte contre les maladies tropicales. Il a été décerné à William Campbell (Irlande), Satoshi Ōmura (Japon) et Youyou Tu (Chine).

William Campbell et Satoshi Ōmura ont été récompensés pour avoir mis au point un traitement contre les infections provoquées par des vers parasites. Ils ont développé un traitement qui est l’ivermectine, qui appartient à la famille des avermectines. C’est un antiparasitaire qui permet de soigner l'onchocercose et l’éléphantiasis, deux maladies provoquées par des petits vers dont le vecteur est les insectes.

          Dans les années 1970 le microbiologiste Satoshi Ōmura isole des souches de bactéries appartenant à la famille des Streptomycetaceae. L’Avermectine est issues de la bactérie Streptomyce avermitilis. Huit composés ont été isolés, A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a, B2b. Cette notation s’effectue en fonction de la structure des molécules. Les composés A possèdent un groupement méthoxyle sur le carbone 5 tandis que les composé B possède le groupement hydroxyle. Pour les composés 1 on a une double liaison entre les carbone 22 et 23 alors que pour les composés 2 on a une liaison simple entre les carbones 22 et 23. Par ailleurs, pour les composés A sur le 25ème carbone nous avons une substitution d’un butyle or que les composés B comportent une substitution isopropyle sur le carbone 25. Toutefois, notons que les composés A et B ont une activité quasi identique. Ils s’avèrent que ces bactéries possèdent des caractéristiques intéressantes contre certains organismes vivants. En effet, les avermectines agissent sur le fonctionnement des synapses neuromusculaires. Elles ont des effets paralysants sur les muscles entrainant la mort de parasites. Pour cela les avermectines possèdent une forte affinité avec les canaux chlorure glutamate-dépendants. Les canaux chlorure glutamate-dépendants étant présents uniquement dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés, les avermectines n’ont donc aucun effet sur l’homme. [7]

Les muscles sont associés aux récepteurs des canaux de chlorure dépendant de l’acide 4-aminobutanoique. L’avermectine permet d'accroître la perméabilité des muscles aux ions chlorure. Cela a pour conséquence de réduire le potentiel excitateur. Elle permet aussi la libération de l’acide 4-aminobutanoique et va se lier à la membrane musculaire ce qui a pour conséquence de garder les canaux de chlorure ouvert. La membrane est chargée négativement et devient hyperpolarisée, bloquant les signaux pour une réaction d’inhibition ou d’excitation.

           L’artemisia annua est une plante présente en grande quantité dans le Sud de la Chine mais aussi dans certains pays de l’Afrique. Elle est utilisée dans la médecine traditionnelle chinoise pour soigner la fièvre (depuis 340 après JC) et le paludisme.

En Chine, pendant la révolution culturelle dans les années 1960, Youyou Tu découvre que l’extrait de plante Artemisia annua inhibe fortement le parasite du paludisme chez la souris. Ce résultat n’ayant pas été reproductible, l’extraction de la substance de la plante a été améliorer et en 1972 ils extraient la substance active, l’artémisinine. L’artémisinine se révèlent être extrêmement efficace contre les parasites du paludisme, par conséquent contre la fièvre provoquées par l’infection. En effet, dans une étude clinique comportant 638 patients ayant contracté le paludisme, l’artémisinine a éliminé 98% des parasites du paludisme en seulement 24 heures. De plus, aucun effet secondaire important n’a été remarqué. Ainsi, l’artémisinine permet d’éliminer rapidement et efficacement les parasites du paludisme.

         Une fois que les parasites sont dans la circulation sanguine, ces derniers pénètrent dans les globules rouges et s’y multiplient. Les parasites utilisent environ 25% du fer de l’hémoglobine pour assurer leur survie. Néanmoins, les parasites n’utilisent pas l’hème de l’hémoglobine mais stocke le fer sous forme d’hémozoine. L’action de l’artémisinine consiste à interagir avec le fer des globules rouges pour former des radicaux libres. Ces radicaux libres vont permettre ensuite de détruire la membrane du parasite conduisant à sa mort. [8]

Les découvertes de ces deux traitements ont permis de réduire fortement le taux de mortalité dû aux maladies tropicales.

Notons que ces découvertes ont eu lieu il y a une trentaine d’années.

Quelques prix Nobel depuis les années 1970

Depuis 1970, peu de Prix Nobel sont décernés pour les recherches des maladies infectieuses : entre 1970 et 2014 seulement cinq Prix Nobel parmi les quarante-quatre y sont accordés [9]. De plus, aucun prix n’est accordé aux chercheurs qui ont découvert des traitements efficaces contre les maladies tropicales, alors que ces remèdes ont été découverts pendant les années 1970, et ont permis de diminuer considérablement le taux de mortalité dû à ces maladies. Ceci démontre une négligence importante vis-à-vis des maladies tropicales.

Raisons de négligence des maladies tropicales

Les découverts de ces remèdes sont primés en 2015 alors qu’elles ont eu lieu dans les années 1970. En effet ce sont des traitements inventés pour soigner des maladies parasitaires des tropiques, souvent négligées, (comme l’éléphantiasis ou l’onchocercose). La principale cause de cette négligence est à cause du type de populations touchées, ce sont des personnes pauvres vivant dans des pays de faibles revenus et à qui on prête peu d’attention. Mais aussi en raison des caractères spécifiques de certaines maladies, qui peuvent être asymptomatiques durant de nombreuses années, ce qui rend difficile d’établir le lien entre la maladie et le décès.

Il existe d’autres raisons qui peuvent expliquer ce décalage entre la date de découverte et la date primée de ces remèdes : Pour l’artémisinine, Youyou Tu l’a découvert durant la période de la révolution culturelle : pour des raisons politiques peu d’article ont été publié. Le premier article en anglais sur le succès de l’artémisinine a été publié en 1979. A cette époque, il existait d’autres médicaments pour lutter contre le paludisme, comme la quinine ou encore chloroquine. L’efficacité de l’artémisinine est prouvée seulement vers la fin du 20^e siècle (avec une diminution de mortalité d’environ 20%), au moment où les autres traitements deviennent inefficaces à cause des résistances parasitaire.

Malgré le retard des récompenses, le Prix Nobel 2015 reste un symbole important pour les recherches médicales et pour le développement des médicaments contre les maladies tropicales. Il met en avant l’idée de participer au développement des traitements même pour des maladies atteignant les personnes de classes médiocres, qui sont négligées dans les pays sous-développement. [10]

Le Prix Nobel 2015 met l’accent sur la lutte contre les maladies tropicales négligées en donnant des récompenses aux chercheurs qui s’y impliquent. En effet nous y prêtons de plus en plus d’attention aux maladies qui étaient auparavant négligées. D’ailleurs l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) lutte en continue contre ces maladies, et cherche à les éradiquer. Cependant il faut continuer les efforts car une émergence de résistance pour l’artémisinine a été récemment observée…

Bibliographie 

 [1] Revue de santé oculaire communautaire (2015) : Maladies tropicales négligées ; [page consultée le 23 mars 2016] : http://www.cehjournal.org/wp-content/uploads/maladies-tropicales-negligees.pdf

[2] Linked In (2013) : Slide Share : Données actuelles sur la physiopathologie du paludisme à Plasmodium falciparum ; [page consultée le 3 avril 2016] : http://fr.slideshare.net/atelier-paludisme/conf-penali

[3] TPE : Comment essayer de vaincre le paludisme ? ; [page consultée le 4 avril 2016] : http://paludisme-tpe.e-monsite.com/pages/page.html

[4] CDC Center for Disease Control   andPrevention (24/07): Parasites – Onchocerciasis (also known as river Blindness); [consultée le: 02/04]: http://www.cdc.gov/parasites/onchocerciasis/

[5] CDC Center for Disease Control and Prevention (24/07): Parasites – Lymphatic Filariasis; [page consultée le: 02/04]: http://www.cdc.gov/parasites/lymphaticfilariasis/index.html

[6] Thérapeutique Dermatologique (01/04/12); M.Develoux: Filarioses [page consultée le : 09/04] : http://www.therapeutique-dermatologique.org/spip.php?article1331

[7] Doctissimo (février 2016) : Principe actif : ivermectine ; [page consulté le 10 avril 2016] : http://www.doctissimo.fr/principe-actif-7200-IVERMECTINE.htm

[8]  Natura New  (2016) : L’artémisine une arme contre le parasite du paludisme et les cellules cancéreuses [page consulté le 22 mars 2016] : http://www.nutranews.org/sujet.pl?id=170

[9] Nobelprize.org : All Nobel Laureates in Physiology or Medecine. [Page consultée le 26 Mars 2016]. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/

[10] Palais de la découverte et de la Cité des sciences et de l’industrie : Nobel de médecine 2015 : la lutte contre les maladies parasitaires récompensées. [Page consultée le 26 Mars 2016]. http://www.cite-sciences.fr/fr/ressources/science-actualites/detail/news/prix-nobel-de-medecine-2015-la-lutte-contre-les-maladies-parasitaires-recompensee/?tx_news_pi1%5Bcontroller%5D=News&tx_news_pi1%5Baction%5D=detail&cHash=b65168606d56d153c6c5730fc812d52d