Clémence Landreau, Justine Viguier, Maeva Fanchin, Mamassa
Waggeh, Yingying Jia.
Depuis 1901, le prix Nobel récompense chaque
année des personnalités du monde médical responsables de grandes découvertes.
En 2015, les recherches en parasitologie ont été primées pour la première fois
depuis plus de 30 ans. Ce prix très symbolique a en effet récompensé les
recherches sur le paludisme et l’onchocercose, une filariose cutanéo-dermique,
et ramène donc sur le devant de la scène les maladies tropicales négligées, qui
font pourtant plusieurs millions de morts chaque année.
Un peu d’histoire
Les
prix Nobels des années antérieures
Chaque année, des personnalités du
monde médical et de la recherche en biologie, dont l’œuvre a rendu de grands
services à l’humanité, sont honorées en recevant un prix Nobel. Celui-ci a été
créé à l’initiative d’Alfred Nobel, un chimiste et industriel suédois du 19ème
siècle.
Le premier prix Nobel de médecine a
été décerné en 1901 à Emil Adolf von Behring, un médecin militaire allemand
ayant mis au point un sérum contre la diphtérie. Un prix Nobel de médecine a
ensuite été délivré chaque année, comme par exemple en 1945, où Alexander
Fleming a été récompensé pour la découverte de la pénicilline, ou en 1962 où ont
été réalisé des travaux sur la structure moléculaire des acides nucléiques.
Ces dernières années, le prix Nobel
de médecine a été décerné pour des recherches visant à mieux connaître
l’organisme humain. Par exemple, en 2013, le prix a récompensé les découvertes
sur les mécanismes régulant les trafics vésiculaires et leur importance dans
les transports cellulaires. En 2014, c’est la découverte de cellules qui
permettent au cerveau de se positionner dans l’espace qui a été primée.
Or, en 2015, le prix Nobel a
récompensé pour la première fois les recherches contre les maladies tropicales.
En effet, l’irlandais William C Campbell, le japonais Satoshi Omura et la
chinoise Tu Youyou ont remporté le prix Nobel de physiologie et de médecine
pour leurs travaux sur les maladies parasitaires, plus précisément sur leurs
découvertes sur des traitements contre le paludisme et l’onchocercose. C’est la
première fois depuis plus de 30 ans qu’un prix Nobel est décerné pour des
découvertes en parasitologie, qui est un domaine en effet très rarement primé.
William Campbell, un chercheur irlandais
émérite à la Drew University dans le New Jersey et Satoshi Omura, un professeur
reconnu à l’université Kitasato à Tokyo, ont découvert l’avermectine, purifiée
sous le nom de l’ivermectine. Ce médicament permet de traiter l’onchocercose
qui est provoquée par des petits vers blancs transmis à l’homme par des
insectes. Enfin, Youyou Tu est professeur à l’académie chinoise de médecine
traditionnelle à Pékin qui a découvert l’artémisinine qui est désormais le
traitement de référence contre le paludisme.
Les
régions touchées par les maladies tropicales
On appelle maladies tropicales les
maladies que l’on rencontre seulement ou principalement sous les tropiques.
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| Les régions touchées par les maladies tropicales |
Ce sont des maladies infectieuses
qui sévissent sous des climats chauds et humides. Elles sont souvent causées
par des parasites ou des piqures d’insectes. Ces maladies transmissibles
sévissent surtout dans les pays pauvres et mettent en danger la vie d’environ
un milliard et demi de personne dans le monde. Chaque année, plusieurs millions
de personnes décèdent de suites de ces maladies.
L’OMS (Organisation Mondiale de la
Santé) a identifié 17 maladies tropicales négligées (MTN) : la dengue, la
dracunculose, l’échinococcose humaine, la filariose lymphatique, la
géohelminthiase, la leishmaniose, la lèpre, la maladie de Chagas,
l’onchocercose, la rage, la schistosomiase, la téniase, le trachome, les
trématodose d’origine alimentaire, les tréponématoses endémiques, la
trypanosomiase humaine africaine, et l’ulcère de buruli. Elles touchent une
population peu visible et qui a peu de poids politiques. [1]
Pour citer des chiffres plus précis
de l’OMS, 1484 cas de choléra ont été reportés en Angola en 2010, 6655 en 2013
et 213 en 2014. Le choléra y a causé la mort de 30 personnes en 2010, 86
personnes en 2013 et 3 personnes en 2014. En 2006, 2722 personnes en sont
mortes.
L’OMS estime à 50 millions le nombre
de cas annuels de dengue, dont 500 000 cas de dengue hémorragique qui sont
mortels dans plus de 20% des cas.
Environ 500 millions de cas
cliniques de paludisme sont observés chaque année.
Les
Maladies et leurs traitements
Maladie traitée
par l’artémisinine
Cycle
du plasmodium
Le paludisme est causé par le
Plasmodium. Le cycle du paludisme se déroule en trois phases, dont les deux
dernières ont lieu chez l’homme. [2]
- La phase vectorielle est une phase qui se produit pendant le repas sanguin du moustique infecté par la malaria qui injecte des sporozoïtes à l’hôte.
- La phase hépatique (=cycle pré-érythrocytaire) se traduit par la pénétration des sporozoïtes dans le foie. On parle de schizontes pré-hérytrocytaires. Après quelques jours de maturations, ces dernières éclatent et libèrent des milliers de mérozoïtes dans le sang.
- La phase sanguine (ou érythrocytaire) débute. Elle est responsable de signes cliniques : fièvre, mal de tête, fatigue, nausées... Lorsque les mérozoïtes pénètrent dans les hérytrocytes, elles se transforment en trophozoïtes puis en schizontes entraînant la lyse du globule rouge et la libération de nouveaux mérozoïtes.
En parallèle, le stade gamétocyte peut se produire.
Les mérozoïtes subissent une maturation et se différencient en gamétocytes
mâles (microgamétocytes) ou femelles (macrogamétocytes) ingérés par les
insectes.
Le
cycle sporogonique se déclenche. Les gamétocytes se dirigent vers les zygotes
de l’insecte. Ces zygotes se transforment en oocinètes (= œufs mobiles) et
deviennent des oocystes. En se lysant, les oocystes libèrent des sporozoïtes
qui migrent jusqu’aux glandes salivaires de l’insecte. Et le cycle
recommence.
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| Schéma du cycle du plasmodium |
Traitements
avant la découverte de l’artémisinine.
Avant la découverte de l’artémisinine
par Youyou Tu, il existait d’autres moyens pour lutter contre le paludisme.
Le DDT
(Dichlorodiphényltrichloroéthane) est un insecticide très puissant pour lutter
contre le paludisme créé en 1930. Il a été interdit d’utilisation pendant 30
ans dû à des dommages écologiques qu’il exerçait, mais il a été remis sur le
marché dans les pays où le paludisme persiste.
Il existe deux classes
d’antipaludique : les schizontocides érythrocytaires et les
gamétocytocides. Parmi les shizontocides, on retrouve les quinolones et dérivés
(la chloroquine, la quinine, la méfloquine) et les artémisinines et dérivés. Les
quinolones inhibent la digestion de l’hémoglobine. Ils agissent au stade
érythrocytaire en entrant dans les érythrocytes et en produisant un complexe
toxique pour le parasite. Quant aux artémisines, ils alkyles les métabolites de
l’hémoglobine entrainant la production de radicaux libres. Les gamécytocides (atovacones, antifoliques)
jouent un rôle dans le blocage de la fabrication des acides nucléiques.
Cependant, Les médicaments antipaludiques ne sont plus adaptés. De nombreux patients
ont développé une résistance de Plasmodium falciparum. Différents vaccins ont
été conçus ou sont en développement. Le vaccin antimalarique ou SPf66 (crée en
1986) ne s’avère être pas efficace contre le Plasmodium falciparum. [3]
Trois types de vaccins sont en
recherches : le vaccin anti stade exo érythrocytaire (visent à empêcher la
pénétration des sporozoïtes chez l’individu et de se propager jusqu’au foie),
le vaccin antimérozoïte (empêche les mérozoïtes de pénétrer et de se développer
dans les globules rouges) et le vaccin empêchant la transmission (il induit la
production d’anticorps en bloquant la maturation des stades sexués du parasite).
Ce vaccin se trouve toujours en essais clinique.
Maladies traitées
par l’ivermectine
L’onchocercose
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| Schéma de la maladie d'Onchocerose |
L’onchocercose est une maladie
provoquée par un nématode parasite : l’Onchocerca volvulus transmis par le
Simulium yahense (mouche).
Le parasite est un ver blanc strié. La
taille du mâle varie entre 3-4 cm tandis que la femelle peut atteindre une
taille de 50 cm. Il va évoluer sur deux hôtes différents : la simulie
correspondant à l’hôte intermédiaire qui va transmettre le parasite à l’homme
qui est l’hôte définitif. Une fois dans l’hôte définitif, le ver peut y vivre jusqu’à 15 ans.
Le cycle parasitaire de l’Onchocerca
volvulus débute dans un premier temps sur la mouche femelle. Lorsque que la
simulie va piquer l’hôte définitif elle transmet par la même occasion des
larves d’Onchocerca volvulus (L3), qui entament une migration vers le tissu
sous cutané où il y a formation de nodules et deviennent matures. Cette étape dure
entre 6 et 12 mois. Après maturation les vers mâles s’accouplent aux femelles
qui produisent entre 1000-3000 œufs, qui vont subir une phase de maturation et
vont arriver au stade de microfilaire (L1) où ils restent dans le tissu
sous-cutané.
Ce sont ces larves qui vont infecter
la mouche lorsque celle-ci va piquer l’homme. Elles vont ensuite se développer
dans la mouche et arriver au stade 2 (L2), puis migrer vers la tête et les
mandibules de la mouche où elles deviendront adultes (L3) et seront de nouveau
transmises à un nouvel hôte.
Les
microfilaires peuvent produire des réactions inflammatoires intenses. Lors de
leur mort, ils libèrent des antigènes, et plus particulièrement ceux des
dérivés de Wolbachia qui est une bactérie vivant dans l’organisme du parasite.
Plus on est infecté plus la réponse inflammatoire sera forte.
L’infection oculaire provoque la
cécité de l’œil, donnant son nom à la maladie. Sinon les infections
sous-cutanées induisent des kystes et plusieurs types de dermites.
Concernant
les traitements, l’ivermectine est, depuis 1988 jusqu’à nos jours, le seul mis
sur le marché pour traiter l’onchocercose. [4]
L’éléphantiasis
ou la filariose de Brancoft
Cette maladie est provoquée par
le Wuchereria bancrofti, qui est un ver blanc, translucide. Le mâle a une
taille de 4 cm environ et possède une extrémité postérieure enroulée. La
femelle quant à elle mesure 10 cm environ. Ce parasite est transmis à l’homme
par le moustique (Culex). Le cycle évolutif du ver se fait sur deux hôtes, le
moustique qui est l’hôte transitoire et l’homme qui est l’hôte définitif.
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| Schéma de l'Eléphantiasis |
Nous avons dans un premier
temps, un moustique infecté qui va introduire les larves du parasite dites
larve de filarien (L3) par le biais de la plaie qu’il aura causé. Ils vont
ensuite migrer vers le système lymphatique où ils vont devenir adultes, se
reproduire et former des microfilaires (L2). Celles-ci vont migrer dans la
lymphe et les vaisseaux sanguins. Lorsque le moustique pique l’hôte infecté il
ingère les microfilaires circulant dans l’organisme et se retrouve ainsi
infecté. Ils vont ensuite tenter d’atteindre les muscles thoraciques du
moustique où ils vont se développer en larve (L1) et en larves infectieuse
(L3), qui vont migrer vers l’hémocèle (une cavité contenant de l’hémolymphe). L’hémolymphe
est un liquide qui a la même fonction que le sang ou les liquides
interstitiels. Enfin, lorsque le moustique pique son hôte il transmettre la
larve infectieuse. [5]
Traitement
avant l’ivermectine
Avant
la découverte de l’ivermectine, la diéthylcarbazine (DEC) était utilisée. Elle
rend les microfilaires beaucoup plus sensibles aux actions phagocytaires de
notre organisme permettant ainsi une bonne élimination du parasite.
Cependant ce médicament possède
de nombreux effets secondaires comme les nausées, l’anorexie, les vomissements,
l’asthénie, etc. Il peut également être complété par l’albendazole qui permet
de renforcer son activité
On
peut aussi prescrire un médicament dit doxycycline, un macrofilaride basé sur
la bactérie et vivant en endosymbiose avec le vers permettant ainsi son
développement. Ceci entraine une éradication de la microfilarémie. [6]
Le Prix Nobel
La découverte
Le Prix Nobel 2015 a récompensé la
lutte contre les maladies tropicales. Il a été décerné à William Campbell
(Irlande), Satoshi Ōmura (Japon) et Youyou Tu (Chine).
William Campbell et Satoshi Ōmura
ont été récompensés pour avoir mis au point un traitement contre les infections
provoquées par des vers parasites. Ils ont développé un traitement qui est
l’ivermectine, qui appartient à la famille des avermectines. C’est un
antiparasitaire qui permet de soigner l'onchocercose
et l’éléphantiasis, deux maladies provoquées par des petits vers dont le vecteur
est les insectes.
Dans les années 1970 le
microbiologiste Satoshi Ōmura isole des souches de bactéries appartenant à la
famille des Streptomycetaceae. L’Avermectine est issues de la bactérie
Streptomyce avermitilis. Huit composés ont été isolés, A1a, A1b, A2a, A2b, B1a,
B1b, B2a, B2b. Cette notation s’effectue en fonction de la structure des
molécules. Les composés A possèdent un groupement méthoxyle sur le carbone 5
tandis que les composé B possède le groupement hydroxyle. Pour les composés 1
on a une double liaison entre les carbone 22 et 23 alors que pour les composés
2 on a une liaison simple entre les carbones 22 et 23. Par ailleurs, pour les
composés A sur le 25ème carbone nous avons une substitution d’un butyle or que
les composés B comportent une substitution isopropyle sur le carbone 25. Toutefois,
notons que les composés A et B ont une activité quasi identique. Ils s’avèrent
que ces bactéries possèdent des caractéristiques intéressantes contre certains
organismes vivants. En effet, les avermectines agissent sur le fonctionnement
des synapses neuromusculaires. Elles ont des effets paralysants sur les muscles
entrainant la mort de parasites. Pour cela les avermectines possèdent une forte
affinité avec les canaux chlorure glutamate-dépendants. Les canaux chlorure glutamate-dépendants
étant présents uniquement dans les cellules nerveuses et musculaires des
invertébrés, les avermectines n’ont donc aucun effet sur l’homme. [7]
Les muscles sont associés aux
récepteurs des canaux de chlorure dépendant de l’acide 4-aminobutanoique.
L’avermectine permet d'accroître la perméabilité des muscles aux ions chlorure.
Cela a pour conséquence de réduire le potentiel excitateur. Elle permet aussi
la libération de l’acide 4-aminobutanoique et va se lier à la membrane
musculaire ce qui a pour conséquence de garder les canaux de chlorure ouvert.
La membrane est chargée négativement et devient hyperpolarisée, bloquant les
signaux pour une réaction d’inhibition ou d’excitation.
L’artemisia annua est une plante
présente en grande quantité dans le Sud de la Chine mais aussi dans certains
pays de l’Afrique. Elle est utilisée dans la médecine traditionnelle chinoise
pour soigner la fièvre (depuis 340 après JC) et le paludisme.
En Chine, pendant la révolution
culturelle dans les années 1960, Youyou Tu découvre que l’extrait de plante
Artemisia annua inhibe fortement le parasite du paludisme chez la souris. Ce
résultat n’ayant pas été reproductible, l’extraction de la substance de la
plante a été améliorer et en 1972 ils extraient la substance active, l’artémisinine.
L’artémisinine se révèlent être extrêmement efficace contre les parasites du
paludisme, par conséquent contre la fièvre provoquées par l’infection. En
effet, dans une étude clinique comportant 638 patients ayant contracté le
paludisme, l’artémisinine a éliminé 98% des parasites du paludisme en seulement
24 heures. De plus, aucun effet secondaire important n’a été remarqué. Ainsi,
l’artémisinine permet d’éliminer rapidement et efficacement les parasites du
paludisme.
Une fois que les parasites sont
dans la circulation sanguine, ces derniers pénètrent dans les globules rouges
et s’y multiplient. Les parasites utilisent environ 25% du fer de l’hémoglobine
pour assurer leur survie. Néanmoins, les parasites n’utilisent pas l’hème de
l’hémoglobine mais stocke le fer sous forme d’hémozoine. L’action de l’artémisinine
consiste à interagir avec le fer des globules rouges pour former des radicaux
libres. Ces radicaux libres vont permettre ensuite de détruire la membrane du
parasite conduisant à sa mort. [8]
Les découvertes de ces deux
traitements ont permis de réduire fortement le taux de mortalité dû aux
maladies tropicales.
Notons que ces découvertes ont eu
lieu il y a une trentaine d’années.
Quelques prix Nobel depuis les
années 1970
Depuis 1970, peu de Prix Nobel sont décernés pour les recherches
des maladies infectieuses : entre 1970 et 2014 seulement cinq Prix Nobel
parmi les quarante-quatre y sont accordés [9]. De plus, aucun prix n’est
accordé aux chercheurs qui ont découvert des traitements efficaces contre les
maladies tropicales, alors que ces remèdes ont été découverts pendant les
années 1970, et ont permis de diminuer considérablement le taux de mortalité dû
à ces maladies. Ceci démontre une négligence importante vis-à-vis des maladies
tropicales.
Raisons de négligence des maladies
tropicales
Les
découverts de ces remèdes sont primés en 2015 alors qu’elles ont eu lieu dans
les années 1970. En effet ce sont des traitements inventés pour soigner des
maladies parasitaires des tropiques, souvent négligées, (comme l’éléphantiasis
ou l’onchocercose). La principale cause de cette négligence est à cause du type
de populations touchées, ce sont des personnes pauvres vivant dans des pays de
faibles revenus et à qui on prête peu d’attention. Mais aussi en raison des
caractères spécifiques de certaines maladies, qui peuvent être asymptomatiques
durant de nombreuses années, ce qui rend difficile d’établir le lien entre la
maladie et le décès.
Il
existe d’autres raisons qui peuvent expliquer ce décalage entre la date de
découverte et la date primée de ces remèdes : Pour l’artémisinine, Youyou
Tu l’a découvert durant la période de la révolution culturelle : pour des
raisons politiques peu d’article ont été publié. Le premier article en anglais
sur le succès de l’artémisinine a été publié en 1979. A cette époque, il
existait d’autres médicaments pour lutter contre le paludisme, comme la quinine
ou encore chloroquine. L’efficacité de l’artémisinine est prouvée seulement
vers la fin du 20e siècle (avec une diminution de mortalité
d’environ 20%), au moment où les autres traitements deviennent inefficaces à
cause des résistances parasitaire.
Malgré
le retard des récompenses, le Prix Nobel 2015 reste un symbole important pour
les recherches médicales et pour le développement des médicaments contre les
maladies tropicales. Il met en avant l’idée de participer au développement des
traitements même pour des maladies atteignant les personnes de classes
médiocres, qui sont négligées dans les pays sous-développement. [10]
Le
Prix Nobel 2015 met l’accent sur la lutte contre les maladies tropicales
négligées en donnant des récompenses aux chercheurs qui s’y impliquent. En
effet nous y prêtons de plus en plus d’attention aux maladies qui étaient
auparavant négligées. D’ailleurs l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé)
lutte en continue contre ces maladies, et cherche à les éradiquer. Cependant il
faut continuer les efforts car une émergence de résistance pour l’artémisinine
a été récemment observée…
Bibliographie
[1] Revue de santé oculaire communautaire
(2015) : Maladies tropicales négligées ; [page consultée le 23 mars
2016] : http://www.cehjournal.org/wp-content/uploads/maladies-tropicales-negligees.pdf
[2]
Linked In (2013) : Slide Share : Données actuelles sur la
physiopathologie du paludisme à Plasmodium falciparum ; [page consultée le
3 avril 2016] : http://fr.slideshare.net/atelier-paludisme/conf-penali
[3]
TPE : Comment essayer de vaincre le paludisme ? ; [page
consultée le 4 avril 2016] : http://paludisme-tpe.e-monsite.com/pages/page.html
[4] CDC Center for Disease Control andPrevention (24/07): Parasites –
Onchocerciasis (also known as river Blindness); [consultée le: 02/04]: http://www.cdc.gov/parasites/onchocerciasis/
[5] CDC Center for Disease Control and Prevention
(24/07): Parasites – Lymphatic Filariasis; [page consultée le: 02/04]: http://www.cdc.gov/parasites/lymphaticfilariasis/index.html
[6]
Thérapeutique Dermatologique (01/04/12); M.Develoux: Filarioses [page consultée
le : 09/04] : http://www.therapeutique-dermatologique.org/spip.php?article1331
[7]
Doctissimo (février 2016) : Principe actif : ivermectine ; [page
consulté le 10 avril 2016] : http://www.doctissimo.fr/principe-actif-7200-IVERMECTINE.htm
[8] Natura New
(2016) : L’artémisine une arme contre le parasite du paludisme et
les cellules cancéreuses [page consulté le 22 mars 2016] : http://www.nutranews.org/sujet.pl?id=170
[9] Nobelprize.org : All Nobel Laureates in
Physiology or Medecine. [Page
consultée le 26 Mars 2016]. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/
[10]
Palais de la découverte et de la Cité des sciences et de l’industrie :
Nobel de médecine 2015 : la lutte contre les maladies parasitaires
récompensées. [Page consultée le 26 Mars 2016]. http://www.cite-sciences.fr/fr/ressources/science-actualites/detail/news/prix-nobel-de-medecine-2015-la-lutte-contre-les-maladies-parasitaires-recompensee/?tx_news_pi1%5Bcontroller%5D=News&tx_news_pi1%5Baction%5D=detail&cHash=b65168606d56d153c6c5730fc812d52d