Chloé DAIGNE, Aymeric DE LA TAILLE, Catherine
EXCOFFIER, Léa LEMONNIER, Manon MOUZAIA GROLIER
Mélanome signifie littéralement « tumeur noire », bien
qu’il ne soit pas systématiquement de cette couleur. C’est une forme de cancer
de la peau minoritaire, elle représente seulement 10%, mais c’est l’une des
plus dangereuse : en France, elle a provoqué 1672 décès en 2012 selon l’Institut
National du Cancer. Les personnes les plus vulnérables sont les personnes
âgées de 60 à 65 ans. C’est une tumeur maligne qui s’attaque
principalement à certaines cellules de la peau, les mélanocytes, cellules
pigmentaires qui synthétisent un pigment de la peau : la mélanine. (Figure 1)
Cette tumeur peut exceptionnellement s’attaquer aux muqueuses d’un organe comme
la bouche, les cavités nasales, la gorge, le vagin, l’anus ou les paupières.
Les mélanomes sont capables de produire des foyers secondaires de cellules
cancéreuses : les métastases. Cela les rend particulièrement agressifs. De
cette manière, ils peuvent se développer sur d’autres organes tels que le
cerveau, le foie, les ganglions lymphatiques ou encore les os.
Il existe classiquement trois thérapies contre le
cancer représentées par la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie
cytotoxique. Ces dernières permettent de sauver de nombreuses vies mais au prix
d’une importante toxicité pour le corps humain. Cependant, une révolution s’est
mise en marche avec l’apparition de nouveaux traitements innovants : la
thérapie ciblée et l’immunothérapie. Mais ces traitements sont-ils réellement
efficaces ? Agissent-ils sur chaque tumeur et à n'importe quel stade de
développement ? Permettent-ils de supprimer les tumeurs, seulement de les
diminuer ou de retarder leur croissance ?
Symptômes
Les mélanomes sont causés par plusieurs facteurs qui
interagissent entre eux. Les ultraviolets (UV) restent l’un des facteurs
majeurs. Les facteurs génétiques représentent également une cause de mélanomes
dits « mélanomes familiaux », touchant les familles génétiquement prédisposées,
en effet, il existe des gènes favorisant ce type de cancer. Dans ce sens, les
facteurs héréditaires comme posséder une peau claire, sont également sources de
mélanomes. Enfin, les mélanomes peuvent apparaître à la suite d’une exposition
à certaines substances chimiques telles que les produits issus du pétrole,
certains herbicides ou encore l’arsenic.
Le mélanome de la peau se manifeste par l’apparition
rapide d’une tache pigmentée sur l’épiderme, s’apparentant physiquement à un nævus,
appelé « grain de beauté ». Selon les études menées, 80% des mélanomes
apparaissent spontanément, alors que 20% sont issus de nævus préexistants qui
ont dégénéré. Le mélanome est un cancer se développant à partir des
mélanocytes. La tache pigmentée observable est le principal symptôme, elle est
due au développement anarchique des mélanocytes. Ces cellules synthétisent la
mélanine, substance responsable de la pigmentation de la peau. Le développement
anarchique de ces cellules entraîne généralement l’hyperpigmentation hétérogène
locale, caractéristique de ce cancer.
Afin de prévenir l’apparition de ce cancer, les
organismes de santé mettent au point un auto-examen de la peau faisant office
de dépistage. Le test est appelé « auto-examen ABCDE », ces cinq lettres
représentent les cinq aspects suspects qui sont l’asymétrie (A), les bords
irréguliers (B), la couleur hétérogène (C), le diamètre qui augment (D) et
l’évolution (E). Plus on cumule ces différents aspects et plus le risque que la
lésion soit un mélanome grandit. En revanche, l’observation de ces aspects en
petite quantité ne signifie pas forcément que la lésion est un cancer, mais
impose tout de même de demander un avis médical.
Actuellement, nous pouvons distinguer quatre types de
mélanomes qui sont le mélanome superficiel extensif, le mélanome
acro-lentigineux, le mélanome nodulaire et le mélanome de Dubreuilh.
Le mélanome superficiel extensif représente 70 à 80%
des mélanomes. Il est dû à des fortes expositions solaires et apparaît le
plus souvent chez les personnes ayant eu de nombreux coups de soleil et chez
les personnes claire de peau. La tache pigmentée est généralement située sur
les membres inférieurs chez la femme et sur le tronc chez l’homme. La taille et
le volume de la tache s’étend et s’élargit rapidement. Les contours sont
irréguliers, la lésion asymétrique et l’on peut observer des différences de teinte.
Le mélanome dépasse le plus souvent 5mm.
Le mélanome acro-lentigineux ne représente que 5% des
mélanomes chez les personnes ayant la peau clair mais 60% chez les personnes de
peau foncées. Ce mélanome n’est pas lié à la surexposition aux UV. Son évolution
est lente puisqu’il se développe en plusieurs mois et même souvent en plusieurs
années. Ce mélanome est appelé mélanome des extrémités car il se situe au
niveau de la paume des mains, de la plante des pieds ou sous les ongles. Il
apparaît sous la forme d'une lésion foncée plane puis sous forme de nodules,
d’une grosseur anormale de forme arrondie. Il est parfois de la couleur de la
peau et est alors très difficile à diagnostiquer car il peut être confondu avec
un durillon ou une verrue plantaire.
Le mélanome nodulaire a une croissance très rapide, il
peut survenir sur tout le corps, mais il apparaît tout de même plus fréquemment
sur la tête, le cuir chevelu, le cou et le tronc. Il représente 4 à 18% des
mélanomes et prend une forme de surélévation de la peau qui fonce ou garde sa
couleur initiale. Cela rend le diagnostic trompeur. Le mélanome peut ensuite
prendre la forme d’un nodule et s’ulcérer. L’ulcération en surface est un
important facteur de pronostic, et est observable au microscope ou à l’œil nu
quand celui-ci saigne.
Le mélanome de Dubreuilh représente 5 à 10% des
mélanomes, il survient de manière quasi-exclusive chez les personnes de plus de
50 ans et il est dû à des expositions longues et répétées aux UV. Donc, ce
mélanome apparaît lentement, parfois en plusieurs années et le plus souvent sur
les zones exposées au soleil. C’est l’apparition d’une tache brune plus ou
moins foncée pouvant facilement se confondre avec un nævus ou avec des
taches de vieillesses. Une biopsie et une dermoscopie sont donc nécessaires
pour le diagnostic.
Le diagnostic d’un mélanome peut s’effectuer par un
auto-examen nommé « auto-examen ABCDE » qui conduira à la consultation auprès
d’un spécialiste. Les dermatologues utilisent un dermatoscope pour distinguer
les lésions mélanocytaires, il peut être utilisé manuellement. Il s’agit d’une
lentille grossissante associée à une lumière qui passe à travers la peau. Il
peut aussi être numérique c’est-à-dire lié au iPhone de son propriétaire. Si le
dermatologue soupçonne un mélanome, il le retire par la chirurgie. Dans le cas
où le mélanome est grand, il effectue une biopsie. Les échantillons sont envoyés
à un laboratoire d’anatomopathologie pour vérifier le diagnostic et la nature de la lésion (maligne
ou bénigne).On utilise aussi un microscope confocal in vivo, une méthode
non-invasive et nécessitant aucune
chirurgie. Elle permet de visualiser les lésions cutanées grossies 700 fois. Donc
cellules tumorales des mélanomes.
Traitements
Les traitements peuvent avoir différents
objectifs selon le développement du cancer chez le patient :
· Supprimer
toutes les cellules cancéreuses
· Réduire
le risque de récidive de la maladie
· Empêcher
le développement et la propagation du cancer dans tout l’organisme
· Atténuer
les symptômes des patients, traiter les troubles causés par le ou les mélanomes afin de rendre la vie du patient plus
confortable.
Le choix du traitement est spécifique
au patient et est lié au stade de développement du mélanome.
Pour les mélanomes localisés, ceux
dit au stade I et stade II, le traitement adéquat est une exérèse du
mélanome. Cette opération consiste à enlever chirurgicalement le mélanome. On
peut rajouter un traitement immunitaire complémentaire dit adjuvant, pour
prévenir de la récidive.
Certains mélanomes atteignent les
ganglions les plus proches de leur lieu de formation. Ils sont appelés
“mélanomes ganglionnaires” ou “mélanomes de stade III”. Ils sont traités par
exérèse du mélanome et des ganglions infectés. On peut ajouter au traitement
une immunothérapie adjuvante. Une chimiothérapie est envisagée si le mélanome
ne peut être entièrement enlevé par chirurgie.
Enfin le dernier type de mélanome est
le stade IV : les mélanomes à métastases à distance. Ils sont difficiles à traiter.
On peut avoir recours à la chirurgie mais avant toute intervention, il faut que
le patient subisse une évaluation complète pour voir s’il n’y a pas d’autres
métastases près de d’organe vitaux ou de la zone à traiter. L’exérèse est
utilisée comme un moyen de soulager les symptômes des patients comme des
occlusions intestinales (métastase intestinale), des ulcères (métastase de
tissu mou), des anémies causées par le saignement d’une métastase.
En plus de cela, on traite le patient
par chimiothérapie qui contrôle le développement et la croissance du cancer. Ce
traitement soulage aussi les symptômes. La chimiothérapie est un traitement
médical général, il agit dans l’ensemble du corps.
Les agents chimiothérapeutiques les
plus utilisés sont :
- Lomustine (CCNU)
- Dacarbazine (DTIC)
- Témozolomide (Temodal)
Les doses de médicament sont
administrées par période de chimiothérapie, appelées cures, puis ces périodes
sont suivies de temps de repos pour que l’organisme puisse récupérer.
Mais avant, on s’assure par des examens
cliniques que le patient est apte à poursuivre le traitement. Ce traitement a
des effets secondaire tels que nausées, vomissements, anémies…
Pour les patients métastasés, on a
recours à la radiothérapie qui a pour but de détruire les cellules cancéreuses
en bloquant leur capacité de division par rayonnement (ou radiation), tout cela
en essayant de préserver le plus possible les tissus sains et les organes aux
alentour. Il existe différents types de radiothérapies. Il y a
la radiothérapie externe, qui consiste à émettre des rayons en faisceau par une
machine située près du patient. Ces faisceaux traversent la peau ce qui ne
nécessite pas d’incisions. Ce traitement permet de détruire par exemple, les
petites tumeurs cérébrales ou de réduire les tumeurs plus grosses (Figure 2).
Il
y a également une méthode plus récente et plus précise de radiothérapie, la
curiethérapie. C’est une implantation de source radioactive, le plus souvent
sous forme de grain directement, dans le corps. Ces grains se fixent aux
cellules cancéreuses et les détruisent sans endommager les cellules saines. Il
existe une autre méthode de radiothérapie qui n’est utilisée que pour certains
cas, c’est la radiothérapie métabolique. Une substance radioactive est
administrée par voie oral ou intraveineuse, elle se fixe sur les cellules
cancéreuses pour les détruire.
Malgré ces traitements, les mélanomes
métastasés ne peuvent être guéris, d'où la nécessité de découvrir de nouveaux
traitements. Cependant, les personnes qui ont eu un mélanome sont suivies à vie
par les dermatologues.
L’immunothérapie
Notre
corps produit constamment des cellules cancéreuses qui sont détectées par les
cellules immunitaires et détruites. Les mélanomes échappent à ce système de
défense de l’organisme en produisant à la surface de leurs cellules des
protéines qui empêchent les cellules phagocytaires d’identifier et de détruire
le cancer. Celui-ci peut alors se développer librement.
L’immunothérapie est un traitement médical qui vise à
inhiber l’action de ces protéines et de stimuler le système immunitaire pour
éliminer les cellules cancéreuses.
L’une de ces protéine est le CTLA-4 (cytotoxic
T-lymphocyte antigen 4).Cette molécule est semblable de par sa structure au CD8
situés à la surface des lymphocytes T CD8. Son rôle est d’activer les
lymphocytes T. Le lymphocyte T devient spécifique au mélanome après contact
avec une cellule présentatrice de l’antigène du cancer.
Cependant, le LTCD-4 peut interagir avec des
récepteurs B7 situés à la surface du mélanome. Le lymphocyte T CD8 sera alors
désactivé et le mélanome est invisible du système immunitaire, “caché“ par le
lymphocyte fixé à sa surface.
L’objectif de l’immunothérapie est d’empêcher la
liaison entre L TCD et B7. Les cellules phagocytaires pourront alors avoir
accès aux cellules du mélanome et à ses antigènes et pourront ainsi, le
détruire.
La molécule utilisée est un anticorps monoclonal de
type IgG1 : le Yervoy aussi appelé ipilimumab. Il bloque l’antigène B7 des
cellules tumorales en s’y fixant ce qui évite les protéines CTLA-4 de s’y fixer
et de « protéger » le cancer. Il peut alors être détruit.
L’ipilimumab n’a d’effet que sur 20% des patients avec
de forts risques de récidive et de décès dans les 3 années qui suivent. De
plus, les effets secondaires sont très lourds : diarrhées dans 25 à 50% des
cas, atteintes oculaires, neuropathies sensitives ou motrices dans 1 à 2% des
cas,…
Il existe un autre traitement souvent utilisé en
immunothérapie : ce sont les antis PDL-1.
La protéine PD-1 est située sur les lymphocytes et son
ligand appelé PDL-1 sur la membrane des cellules du mélanome. L’interaction
entre PDL-1 et PD-1 provoque l’inactivation du lymphocyte T qui ne peut plus
phagocyter la cellule tumorale ce qui encore une fois protège le mélanome
contre le système immunitaire.
La molécule utilisée en immunothérapie est un
anticorps monoclonal la Nivolumab ou encore Pembrolizumab. Elle empêche la
fixation de PD-1 à PDL-1 et permet donc la destruction des cellules du
mélanome.
L’efficacité du traitement est limitée et ne
fonctionne que sur environ 40% des patients. Leur taux de survie est de 44%
après 2 ans et de 40 % après 3 ans.
Il reste toujours de nombreux effets secondaires comme
la lymphopénie, la fatigue, de fortes diarrhées…
La médecine est aujourd’hui capable d’offrir une
réponse thérapeutique performante pour soigner les mélanomes longtemps appelé «
Drug Killer » à cause de sa résistance à toutes les molécules précédemment
testées contre lui.
Aujourd’hui, de nouvelles molécules offrent de
nouveaux espoirs pour améliorer le traitement des patients atteints de
mélanomes.
C’est le cas de la protéine BIM de la Mayo Clinic qui serait, selon les
dernières recherches, capable d’évaluer la réponse à l’immunothérapie.
Cette protéine est fortement exprimée par les
lymphocytes lorsque le système immunitaire lutte efficacement contre la tumeur,
en comparaison des cellules immunitaires du patient sur lequel l’immunothérapie
est inefficace. La protéine BIM permettrait donc de quantifier et d’évaluer
l’efficacité de l’immunothérapie sur le système immunitaire et sa lutte contre
le mélanome. Il suffira d’un simple test sanguin pour évaluer la quantité de
protéine BIM dans le sang pour adapter le traitement du malade et établir de
meilleurs diagnostiques dans un délai très court.
Récemment, une université de Caroline du Nord a
proposé une nouvelle méthode pour mieux cibler et appliquer l’immunothérapie
pour soigner les mélanomes. Cette méthode repose sur un patch à micro-aiguille
fabriquées à partir d’acide hyaluronique et associées aux anticorps déjà
utilisés en immunothérapie. Ce patch est appliqué directement sur le lieu du
mélanome et libère en continu ses anticorps directement dans la tumeur. La
lutte contre le mélanome est donc plus ciblée et plus efficace. Les premiers
résultats obtenus sont prometteurs : 40 jours après le début de traitement sur
des souris atteintes de mélanomes, 40 % sont encore vivante et les cellules
cancéreuses ne sont plus détectables. De plus, aucun effet secondaire dû au
patch n’a étés observé sur les souris.
La thérapie ciblée
Les thérapies ciblées sont aujourd’hui une nouvelle voie révolutionnaire
pour lutter contre le cancer, et qui a prouvé que les mutations génétiques
observées sur certaines cellules tumorales sont porteuses d’un grand espoir
pour la voie de guérison.
Elles sont apparues dans le début des années 90 lorsque les chercheurs ont
réussi à développer des traitements plus spécifiques, adaptés à l’anomalie.
Pour cela, ils ont créé des médicaments à utiliser par voie orale, et ciblant
de manière spécifique un mécanisme ou une protéine impliqué dans le
développement de la tumeur. Ils interviennent plus particulièrement dans la
transduction des signaux de prolifération, de survie et de mobilité des
cellules. Par conséquent, les effets secondaires indésirables, par exemple ceux
qui touchent les cellules saines, sont moins importants, contrairement aux
thérapies classiques.
Parmi tous ces médicaments, Vémurafenib a été développé au terme d’une
licence de 2006 et constitue le premier traitement sur ordonnance proposé aux
patients atteints de mélanomes de stade IV, non opérables et présentant une
mutation spécifique du gène BRAF, la V600. Aujourd’hui homologué dans plus de
80 pays, il est utilisé chez plus de 11 000 patients dans le monde. Mais
comment fonctionne-t-il ?
Dans un premier temps, il faut savoir que la multiplication des mélanocytes
dans la peau dépend de l'Epidermal Growth Factor (EFG) : c’est un «
facteur de croissance » sécrété dans le milieu extracellulaire, qui a pour
effet d’activer la multiplication cellulaire et donc, qui est impliqué dans la
croissance normale de la peau, des poumons, du système nerveux, des seins et du
cœur. Il stimule l'EGFR, une protéine réceptrice transmembranaire des
mélanocytes. Cette dernière laisse apparaître un domaine de liaison pour l’EFG
du côté extracellulaire, tandis que du côté intracellulaire, elle possède une
activité catalytique qui provoque la phosphorylation de résidus tyrosine du
côté C-terminal des protéines du récepteur. L’EGFR est activée grâce à sa
dimérisation, qui induit un changement conformationnel : ceci permet finalement
la phosphorylation des résidus tyrosine. Ces résidus tyrosine-phosphate
constituent « un message » en étant reconnus par des protéines spécialisées,
les protéines à domaine SH2 qui activent alors diverses voies de signalisation.
En effet, il y a transmission d’un signal de la membrane cellulaire
jusqu’au noyau grâce à une cascade protéique. Elle débute au niveau de la face
interne de la membrane, en impliquant la protéine RAS, puis par la suite et
successivement dans le cytoplasme les protéines BRAF, MEK et enfin ERK.
Or dans le cas de nombreux mélanomes, une mutation touche le gène B-RAF,
provoquant une substitution du nucléotide T (en position 1799) à un autre
nucléotide : il y a par conséquent substitution de la valine, en position 600,
par un autre acide aminé, au niveau de la séquence des protéines B-RAF V600
synthétisées grâce à ce gène. Il existe une grande variété de substitutions
(Figure 3).
Figure 3 : Principales mutations touchant le gène B-RAF V600
Ecole
National Vétérinaire d’Alfort. http://theses.vet-alfort.fr/telecharger.php?id=1841
Nom de la mutation B-RAF
|
Substitution
|
B-RAF V600 E (75 à 90 %)
|
Un acide glutamique (E) remplace
une valine (V) codon 600
|
B-RAF V600K (5 à 6%)
|
Une lysine (K) remplace une valine (V) codon 600
|
B-RAF V600R (moins de 5%)
|
Une arginine (R) remplace une valine
(V) codon 600
|
B-RAF V600G (pas de données)
|
Une glycine (G) remplace une valine (V) codon 600
|
B-RAF V600D (moins de 5%)
|
Un acide aspartique (D) remplace
une valine (V) codon 600
|
B-RAF V600M (pas de données)
|
Une méthionine (M) remplace une valine (V) codon 600
|
Autres mutations
|
R461I ; I462S ; G463E ; G465A ; G465V ; G468A ; G468E ; N580S ; E585K ;
D593V ; F594L ; G595R ; L596V ; T589I ; V599D ; V599E ; V599K ; V599R ; K600E
; A727V
|
Toutes ces substitutions vont être à l’origine de l’activation permanente
de la protéine BRAF, indépendamment de toute stimulation par l’intermédiaire de
l’EGF. Cela provoque donc la prolifération des cellules cancéreuses. Le Vémurafenib
est un inhibiteur de kinases, notamment de celles étant à l’origine de la forme
mutée V600E de la protéine B-RAF. En effet, parmi toutes les mutations, elle en
représente le plus grand nombre. Pour ce faire, la molécule Vémurafenib se lie
à la protéine BRAF afin d’interrompre la voie de signalisation.
Ce traitement est rapide et efficace mais on observe des résistances après
quelques mois de traitement. Le pouvoir anti-tumorale du Vémurafenib s’atténue
avec le temps : des résistances complexes apparaissent mais leur mécanisme est
toujours en cours d’étude. Cela limite l’efficacité de ce médicament sur le
long terme. De plus, elle fonctionne uniquement chez les personnes atteintes
d’une mutation sur le gène BRAF V600. Cette thérapie doit encore s’améliorer
pour pouvoir véritablement combattre le cancer.
Pour conclure, l’agressivité des mélanomes dépendent
du stade où ils sont diagnostiqués. Ces cancers apparaissent sous forme de
tache ou d’irrégularité au niveau de la peau, certains facteurs peuvent les
accentuer comme les UV. Il existe diffèrent mélanomes et thérapies utilisées,
telles que la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Cependant, des
nouvelles thérapies comme l’immunothérapie et les thérapies ciblées montrent
déjà des résultats prometteurs.
Webographie :
Science et avenir. Mélanome (cancer de la peau).
[page consultée le 05/05/2016]. http://www.sciencesetavenir.fr/sante/maladie/cancers/199-melanome-cancer-de-la-peau.html
Institut National du Cancer.
Mélanome de la peau : suivi. [page consultée le 19/04/2016]. http://www.e-cancer.fr/Patients-et-proches/Les-cancers/Melanomes-de-la-peau/Suivi
Hôpital Saint louis. L’innovation et
la recherche sur le mélanome. [page consulté le 10/04/2016]. https://www.youtube.com/watch?v=OCYH2UlCs_A
Gustave Roussy. Cancer de la peau :
traitement du mélanome. [page consultée le 12/04/2016]. https://www.gustaveroussy.fr/fr/content/cancer-de-la-peau-traitement
École Nationale vétérinaire d’Alfort. Traitement du
mélanome par le vémurafenib associé à l’ipilimumab : intérêt chez le chien ?. [page
consultée le 06/04/2016]. http://theses.vet-alfort.fr/telecharger.php?id=1841
Formation SFC. Les facteurs de croissance de la
famille de l’EFG et leurs récepteurs. [page consultée le 06/04/2016]. http://lism.cnrs-mrs.fr/JS_files/Articles/BullCancer06.pdf
InfoCancer. Mélanome :
l’immunothérapie. [page consulté le 02/05/2016]. http://www.arcagy.org/infocancer/localisations/autres-cancers/melanome/traitements/l-immunotherapie.html
La ligue contre le cancer Val d’Oise. Thérapies ciblées
: une révolution médicale. [page
consultée le 06/04/2016]. https://www.ligue-cancer.net/article/28456_therapie-ciblee-une-revolution-medicale
Info Cancer. Thérapies ciblées (biothérapies) : Les
facteurs de croissances cellulaires. [page consultée le 06/04/2016]. http://www.arcagy.org/infocancer/traitement-du-cancer/traitements-systemiques/therapies-ciblees/les-facteurs-de-croissance-cellulaire.html